2021 Fiscal Year Annual Research Report
NMRを用いた分子状態評価に基づく薬物濃縮相形成型固体分散体製剤の開発
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19K16334
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
植田 圭祐 千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (40755972)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 固体分散体 / 非晶質 / NMR / 液－液相分離 / 分子間相互作用 / 非晶質溶解度 / 薬物ナノ粒子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和3年度は、これまでのスクリーニング検討から薬物濃縮相を効果的に安定化することが認められたHPMC及びHPMC誘導体を用いた難水溶性薬物の固体分散体設計を行った。各種モデル薬物について噴霧乾燥法により固体分散体を調製し、溶出時の薬物濃縮相形成能、及びその分散安定性を評価した。HPMCを用いた固体分散体では溶出初期より薬物とポリマーの相分離が認められ、薬物溶出がポリマー溶出と乖離することが認められた。その結果、薬物濃度が非晶質溶解度に到達せず、薬物濃縮相が形成されないことが示された。一方、HPMC-ASを用いた固体分散体では溶出時に薬物及びポリマーの混和性が維持され、薬物溶出速度が顕著に改善した。その結果、HPMC-AS固体分散体溶出時には薬物濃度が非晶質溶解度以上に到達後、ナノサイズの薬物濃縮相が形成された。一方、より強い薬物能濃縮相の分散安定化作用を示す、アセチル基高含有HPMC-ASを固体分散体の担体として用いた場合、溶出時にゲル状の構造体が形成されナノサイズの薬物濃縮相が形成されなかった。しかし、事前にアセチル基高含有HPMC-ASを溶解させた溶液に、サクシノイル基高含有HPMC-ASを用いた固体分散体を分散することで、より小さな薬物濃縮型ナノ粒子が形成されることが示された。以上の結果をもとに、ナノサイズの薬物濃縮相を形成する固体分散体を調製し、in situシングルパス灌流モデルによりラットに投与した。その結果、非晶質溶解度以上の薬物仕込み濃度においても、ナノサイズの薬物濃縮相の濃度に比例して薬物吸収性が顕著に改善することが示された。以上の結果より、バルクの水中に溶解した薬物濃度が非晶質溶解度を超えた際にも、ナノサイズの薬物濃縮相を形成させることで更なる経口吸収改善が可能であることが示された。
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