2019 Fiscal Year Research-status Report
血管内皮細胞において重金属相互作用を担う責任分子と機構の解明
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19K16361
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
藤江 智也 東邦大学, 薬学部, 講師 (20780886)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | カドミウム / 血管内皮細胞 / 重金属 / 細胞毒性 / メタロチオネイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
カドミウムは現在も環境を汚染している重金属であり，血管病変発症・進展の危険因子である。血管病変の発症には血管内腔を一層で覆っている内皮細胞の機能障害が重要である。一方，食品中には亜鉛，鉛，マンガンなど重金属が共存している。カドミウムによる血管病変発症・進展をより現実的に理解するために，重金属相互作用による毒性の修飾とその機構解明は重要課題であるが，その詳細については十分に明らかになっていない。本研究の目的は，血管内皮細胞に対する細胞毒性を指標として，カドミウムと他の重金属との相互作用様式を確定するとともに，その相互作用を担う責任分子と機構を解明することである。
本年度は，マンガンによるカドミウムの内皮細胞傷害を抑制機構として，メタロチオネイン発現，細胞内カドミウム量および亜鉛輸送体ZIP8の発現について解析を行った。亜鉛によるカドミウムの内皮細胞傷害の抑制は，メタロチオネイン誘導非依存的であり，亜鉛輸送体ZIP8の発現抑制によるカドミウム量の減少に起因することが示唆されている。同様の検討をマンガン前処理下において行ったところ，メタロチオネイン誘導およびZIP8発現に変化は認められず，細胞内カドミウム量は抑制されなかった。マンガンによるカドミウムの内皮細胞傷害を抑制機構として，メタロチオネイン誘導および細胞内のカドミウム量に依存しない機構が存在することが示唆される。
一方，鉛によるカドミウムの内皮細胞傷害の増強機構として，小胞体ストレスに対する防御タンパク質GRP78およびGRP94発現を解析した。鉛によって上昇したGRP78およびGRP94は，カドミウムの同時処理によって抑制された。カドミウムによって鉛のGRP78およびGRP94発現の上昇が抑制されることにより、小胞体ストレスに対する防御応答が脆弱化することが，カドミウムおよび鉛の相互作用の重要な機構であることを示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
亜鉛およびマンガンによるカドミウムの内皮細胞傷害を抑制機構として，メタロチオネインの誘導および亜鉛輸送体ZIP8に依存しない機構が存在することが示唆された。これは，カドミウムの内皮細胞毒性には，新しい責任分子が存在することを示唆している。一方，鉛によるカドミウムの内皮細胞傷害の増強機構として，小胞体ストレス応答に対する脆弱化が示唆された。これは，鉛およびカドミウムの相互作用における本質的機構であることが示唆され，順調な進展だと言って良い。
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| Strategy for Future Research Activity |
亜鉛およびマンガンによる、カドミウムの内皮細胞傷害の抑制機構には、細胞内のカドミウム量およびメタロチオネイン発現の誘導に依存しない機構が存在することが示唆されている。そこで、細胞接着因子の関与を検討する。そもそも、亜鉛、マンガンおよびカドミウムの曝露による内皮細胞の接着因子の発現および活性の変化については、十分な解析はなされていない。そのため、まず亜鉛、マンガンおよびカドミウムによる、内皮細胞の接着因子の遺伝子発現変動を解析する。
一方、鉛がZIP8発現を誘導することを見出している。鉛曝露による内皮細胞のZIP8発現の誘導，およびこれによる細胞内カドミウム量の増加が，鉛曝露によるカドミウムの内皮細胞傷害を増強するメカニズムのひとつであると示唆される。そこで，鉛によるZIP8誘導およびその機構について明らかにする。
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| Causes of Carryover |
試薬類が他の研究プロジェクトと重複するものを利用できたので，予定よりも少なくなった。細胞接着因子は分子種が多いので，発現解析のために抗体やプライマーなどに多くの費用を使用する予定である。
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Research Products
(2 results)
