2019 Fiscal Year Research-status Report
ストレス誘発性うつ様行動における T 型カルシウムチャネル機能解析
| Project/Area Number |
19K16369
|
|---|
| Research Institution | Kumamoto University |
|---|
Principal Investigator |
矢吹 悌 熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (70756121)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | T 型カルシウムチャネル / うつ / ストレス |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
T 型カルシウムチャネルは一過性に開口し、低閾値で一過性に開口する電位依存性カルシウムチャネルである。申請者は、T 型カルシウムチャネルを賦活化し、脳内アセチルコリン遊離を促進する化合物 SAK3 を見出した。SAK3 は嗅球摘出マウス海馬神経新生を促進し、うつ様行動を改善する。これらの研究成果は T 型カルシウムチャネルがうつ様行動に関与することを示唆している。一方、T 型カルシウムチャネル欠損マウスはストレス誘導性うつ様行動に耐性を示した。本研究では、ストレス誘発性うつ様行動における T 型カルシウムチャネル機能を解明し創薬研究への発展を目指す。本年度は、ストレス負荷時における内側前頭前皮質の興奮性神経伝達機構と遺伝子発現の変化、およびストレスホルモン投与によるうつ様行動発現を野生型と T 型カルシウムチャネル欠損マウスにおいて比較検討した。パッチクランプ法を用いた検討では、ストレス負荷により野生型マウス内側前頭前皮質では興奮神経伝達の抑制が起こるが、T 型カルシウムチャネル欠損マウスでは生じなかった。免疫組織化学染色法を用いて c-Fos を指標に神経活動を評価したところ同様の傾向が見られた。ストレス負荷時の遺伝子発現の変化をマイクロアレイ法により網羅解析し、複数のストレス耐性獲得に関係する候補遺伝子を同定した。また、ストレスホルモンであるコルチコステロン (20 mg/kg, s.c.) を慢性投与によっても T 型カルシウムチャネル欠損マウスにおいてはうつ様行動が見られなかった。今後、更に詳細な検討を行いストレス誘発性うつ様行動における T 型カルシウムチャネル機能解明を目指す。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの検討から、野生型マウスではストレスにより内側前頭前皮質において興奮性神経伝達の抑制が起こることが示唆された。過去の報告ではストレスにより抑制性神経が活性化されることが示唆されている。現在、オプトジェネティクスの手法を用い光依存的に内側前頭前皮質の抑制性神経を活性化・不活性化する実験系を確立し、抑制性神経伝達とうつ様行動の関連性を検討中である。また、パッチクランプ法および免疫組織化学染色法を用いて抑制性神経活動について評価を進めている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
野生型および T 型カルシウムチャネル欠損マウスを用いてストレス負荷時における抑制性神経伝達機構の解析と血中コルチコステロン濃度の測定を行う。更に、オプトジェネティクスによる解析と難治性うつ病治療候補薬の探索を行う。
|
