2020 Fiscal Year Research-status Report

The study of functional mechanism of Nobiletin, which possess the therapeutic potency for development of heart failure.

Research Project

Project/Area Number	19K16396
Research Institution	University of Shizuoka
Principal Investigator	砂川陽一静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30466297)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	心肥大 / ノビレチン / p300 / GATA4
Outline of Annual Research Achievements	心臓は、様々なストレスが持続的に加わることで、最終的に心機能の低下した心不全へと至る。心不全の進行には心筋細胞の肥大が関与することから、この心筋細胞肥大を抑制することが心不全の予防や治療につながると期待されている。我々は、心筋細胞肥大を指標に天然抽出物ライブラリーからスクリーニングを行い、柑橘類果皮成分であるノビレチンが心筋細胞肥大を抑制し、心不全の進行を抑制することを見出した。本研究はノビレチンの心筋細胞肥大、心不全進行抑制作用のメカニズム解析を目的とした。ノビレチン結合因子であるNBP1の作用機序を解析するため、HEK293T細胞にp300/GATA4とともにNBP1を過剰発現させた。その結果、p300/GATA4によって増加する心肥大反応因子ANF、ET-1のプロモーター活性を有意に抑制した。そして、p300によって増加するGATA4のアセチル化を有意に抑制した。 NBP1によりGATA4のアセチル化抑制されたことから、p300のヒストンアセチル化活性をNBP1が調節しているのではないかと考え、リコンビナントタンパク質を用いた結合アッセイを行った。その結果、NBP1はp300のRINGドメインと結合していることを見出した。HEK293T細胞での検討の結果、NBP1はp300の自己アセチル化能を減少させた。この結果より、NBP1がp300-HAT活性の制御を介して心肥大応答を抑制している可能性が示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 遺伝子組み換えマウスでの検討を既に終え、作用機序の一端を解明した。
Strategy for Future Research Activity	引き続きNBP1による核内シグナル伝達経路の制御機構の解明を行う。