トリプルネガティブ乳癌における薬剤感受性調節薬および治療効果予測マーカの開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K16418
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 高橋 克之 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 薬剤部職員 (10597751)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 抗がん剤感受性 / トリプルネガティブ乳がん

Outline of Annual Research Achievements

乳がんは女性の部位別罹患者数で第1位と最も多い罹患数であるが、死亡者数は第５位と罹患者数に比して死亡数が少ないがんであり、適切な治療により予後の延長が期待できる癌種である。その背景として、ホルモン剤や分子標的薬を含む、化学療法の発展によるものが大きい。乳がんの治療方針はサブタイプにより決定される。中でもエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2が陰性であるトリプルネガティブ乳癌 (TNBC) は乳癌の約20％を占め、内分泌療法、抗HER2療法が使用できず、治療効果が期待できるのは殺細胞性抗癌剤のみであり、治療選択肢が少ないため生存期間が他のサブタイプと比較して短い。完治が望める方法は外科的切除だが、手術単独では再発率も高率であるため、再発率の低下や生存率向上を目指し、術後補助化学療法が開発され、その効果が認められている。しかし、TNBCにおいては前述の通り、術後補助化学療法においても、内分泌療法、抗HER2療法が使用できず、殺細胞性抗癌剤のみが使用されており、他のサブタイプと比較し、再発率も高率である。したがって、術後補助化学療法薬の感受性を高める薬剤の標的分子の開発が切望される。
そこで本研究では、細胞のストレス回避・生存に関わるストレス応答蛋白質Heat shock protein 72に着目し、抗癌剤の感受性を亢進させる分子の探索を行い、TNBC細胞株MDA-MB-231およびBT-549において術後や進行再発の化学療法に用いられる薬剤である5-FUの感受性や5-FU耐性細胞株の増殖に重要な分子を同定した。同定した分子のsiRNAを用いて機能阻害することでMDA-MB-231およびBT-549のいずれの細胞株においても5-FUの感受性が亢進することが明らかとなった。以上のことから、今回同定した分子は5-FUの感受性を高める薬剤の標的となる可能性が示唆された。