Evaluation of hepatotoxicity of industrial chemicals based on intestinal absorption and physiologically based pharmacokinetic modelling

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K16422
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Showa Pharmaceutical University
• Principal Investigator: Kamiya Yusuke 昭和薬科大学, 薬学部, 特任助教 (20802945)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 消化管吸収性 / 薬物動態予測 / 化学物質 / 肝毒性評価 / 生理学的薬物動態モデル / 一般化学物質

Outline of Final Research Achievements

Apparent permeability coefficient values of industrial chemicals via Caco-2 cell monolayer, human intestinal epithelial cell line, showed a significant association with reported their hepatic no-observed effect level values in rats. The areas under the hepatic concentration-time curves after virtual oral administration of chemicals estimated using simplified physiologically based pharmacokinetic modelling were inversely associated with hepatic lowest-observed effect levels. These results suggest that intestinal permeability coefficients and simulating the hepatic levels of industrial chemicals are important to determine the onset of hepatotoxicity and risk assessment.

Free Research Field

薬物動態学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

工業用に生産される化学物質のヒトに対するリスクは、化審法に従い実験動物を用いた反復経口投与による毒性試験の結果から種差や個人差を補正した値にて評価されている。しかし、化学物質の投与後、毒性発現に至るまでの体内動態はほとんど考慮されていない。一方、動物愛護やコストの削減の観点から、化学物質の毒性を評価し得る代替法に関する研究が広く行われている。本課題では、化学物質が生体に吸収される過程や、生体内でどのような運命を辿るかに着目した、新しい毒性評価方法に関する研究を行った。本研究で得られた知見は、従来の動物実験に取って代わる毒性評価手法開発の基盤情報となりうる極めて有意義なものである。