2019 Fiscal Year Research-status Report

Development of a new dose design to avoid neonatal hypoglycemia with ritodrine, a treatment for threatened premature delivery

Research Project

Project/Area Number	19K16423
Research Institution	Hoshi University
Principal Investigator	北岡諭星薬科大学, 薬学部, 助教 (50824778)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2021-03-31
Keywords	リトドリン / 胎児 / 薬物動態
Outline of Annual Research Achievements	我が国では、切迫流・早産の治療薬としてリトドリン(β2受容体作動)が汎用されているが、妊婦がリトドリンを長期にわたって服用した場合、新生児が高頻度に低血糖(新生児低血糖症)を発症することが臨床現場で大きな問題となっている。これまで、リトドリンによる新生児低血糖症は、妊娠中に高血糖状態にさらされたことによる胎児中のインスリン分泌の亢進(高インスリン血症)によって生じると考えられてきたが、胎盤を介して母体から胎児に移行したリトドリンが胎児にどのうような影響を及ぼすかは全く明らかになっていない。本研究では、リトドリンの胎児内動態を明らかにし、リトドリンの胎児に対する直接作用の有無を明らかにするとともに、リトドリンとインスリン製剤を併用し、母体の血糖を正常範囲にコントロールすることで新生児低血糖症の発生を予防できるかを検討する。最後に、上述の解析結果を基に新生児の低血糖を回避するためのリトドリンの新たな投与設計の開発を目指す。これまで、本研究では、リトドリンを妊娠マウスに投与した際のリトドリンの母体から胎児への移行量の経時変化を解析した。その結果、リトドリンを母体に投与した直後から、リトドリンが母体から胎児へと移行することが明らかになった。現在、母体から胎児に移行したリトドリンの胎児内動態を詳細に解析中である。また、冒頭にも述べたように、リトドリンを投与した母体から出生した新生児の低血糖症の発症と、リトドリンの胎児への直接的な副作用の因果関係を明らかにするとともに、リトドリンによる切迫早産治療にインスリン療法を併用する利点についても詳細に解析していく予定である。さらに、本研究では、現行の治療法より効果的で胎児への影響の少ないリトドリン製剤の開発を目標に、リトドリンの光学活性体の利用とそのリポソーム製剤化についても検討を進めている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 昨年度は、これまで明らかになっていなかったリトドリンの母体から胎児への移行量の経時変化を解析するため、初めに胎児内リトドリンの定量分析法を確立することを試みた。その結果、固相抽出法とLC-MS法を組み合わせることで、極めて微量である胎児内リトドリンを高精度に分析することができる系を構築することができた。また、この定量分析系を用いて、実際にリトドリンを妊娠マウスに投与した際の胎児内リトドリン量を経時的に解析した結果、リトドリンを妊娠マウスに投与した直後より、母体から胎児へとリトドリンが移行していることを明らかにすることができた。現在、母体から胎児に移行したリトドリンが胎児のどの臓器に移行しやすいかについて、さらに詳細な解析を行うため、胎児の各臓器中リトドリン量を定量分析する系を検討している。一方で、リトドリンとインスリンを併用することで、新生児の低血糖症の発症リスクを低下させることができるかについては、マウスを用いた実験系の構築に至っていないため、次年度の課題となっている。この点については、実験動物をマウスより妊娠期間の長いラットに変更するなどの対策が必要となる可能性があるとめ、臨機応変に対応したいと考えている。
Strategy for Future Research Activity	昨年度は、リトドリンを母体に投与した際のリトドリンの母体から胎児への移行量の経時変化を明らかにすることを目標に解析を行なった。その結果、リトドリンを母体に投与した直後から、リトドリンが母体から胎児に移行することを明らかにすることができた。しかしながら、母体から胎児に移行したリトドリンの胎児内動態については、未だ、明らかにできていないため、次年度の最優先事項としたいと考えている。また、臨床現場ではラセミ体のリトドリンが用いられているが、それぞれの光学活性体間で、子宮平滑筋の弛緩作用に大きな活性の差のあることがわかったため、ラセミ体としてリトドリンを定量するのではなく、それぞれの光学活性体ごとにリトドリンを定量するため、キラルカラムを用いた液体クロマトグラフィーによるリトドリンの光学活性分離にも取り組んでいる。さらに、リトドリンの光学活性体をリポソームに封入することで、胎児への移行量を減少させることが可能であるかについても解析を進めている最中である。リトドリンとインスリンの併用療法に関する解析では、マウスにおけるリトドリンとインスリンの適切な用量設定が課題となっているため、この点についても今後、重点的に取り組む予定である。