トロンボモジュリンαの臨床効果における個体差要因の解明と新規DIC治療戦略の確立

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K16427
• Research Institution: Suzuka University of Medical Science
• Principal Investigator: 榎屋 友幸 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 准教授 (60803260)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: トロンボモジュリンα / 播種性血管内凝固症候群 / 敗血症

Outline of Annual Research Achievements

DIC患者血漿中でトロンボモジュリンαと相互作用している可能性がある炎症関連タンパク質（CPA3、S100A9、PLA2G2A）についてin vitro実験を開始した。
CPA3は、エンドセリン-1の分解酵素であることから、エンドセリン-1との反応機構の調整に寄与する可能性があると仮説を立て、現在in vitroでの実験系を構築している。
リン酸緩衝液中において、トロンボモジュリンαとS100A9またはPLA2G2Aを反応させ、直接的に相互作用しているかどうかを免疫沈降法にて検討した。しかしながら、相互作用は認められなかった。そこで、両タンパク質は直接ではなく、血漿中に存在する別のタンパク質を仲介してトロンボモジュリンαと間接的に相互作用しているのではないかと仮説を立てた。現在、ヒトプール血漿中におけるトロンボモジュリンαと両タンパク質の相互作用を検討するべく、in vitroでの実験系を構築している。
CPA3、S100A9およびPLA2G2Aは、敗血症患者の血漿中で、重症度に応じて濃度が増加する炎症関連タンパク質群である。これらのタンパク質とトロンボモジュリンαとの相互作用を明らかにすることで、トロンボモジュリンαの新たな機序が解明されると期待できる。また、これらのタンパク質は、重症敗血症からDICに発展する前の段階で血漿中濃度が上昇していることが報告されている。さらに、血管内皮細胞障害にも関与している。これらのタンパク質は、トロンボモジュリンαの投与開始の指標となる可能性があり、重症敗血症からDICへ発展することを予防するための、新規治療戦略の開発にもつながる可能性がある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

我々がトロンボモジュリンαと相互作用することを見出した炎症関連タンパク質群は、これまでに報告されていないタンパク質群である。したがって、in vitro実験の構築はやや時間が必要であると予想していた。したがって、現時点では予想とおりに研究が進展しており、おおむね順調であると判断した。

Strategy for Future Research Activity

現在構築しているin vitro実験系を完成させ、炎症関連タンパク質群とトロンボモジュリンαとの相互作用を明らかにする。次に、相互作用が確認できた炎症関連タンパク質群を用いて、動物実験を行う。炎症関連タンパク質をラットに投与し、敗血症モデルラットを作成し、血管内皮細胞障害に対するトロンボモジュリンαの効果を検証する予定である。