2020 Fiscal Year Research-status Report
シクロオキシゲナーゼ2選択的阻害薬がシスプラチン起因性腎障害に与える影響の検討
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19K16437
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
齋藤 佳敬 北海道大学, 大学病院, 薬剤師 (00835001)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | シスプラチン / NSAIDs / 腎障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本検討では非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)が一律にシスプラチン(CDDP)起因性腎障害(CIN)に悪影響を及ぼすのかについて検討している。
正常ラット腎細胞株であるNRK-52E細胞を用いたMTT assayによる薬剤スクリーニングによりフルルビプロフェンがCDDPの細胞障害を増悪させ、セレコキシブが軽減させることが明らかとなった。続いてセレコキシブによる障害軽減機序について検討を行った。セレコキシブの添加により抗酸化マーカーであるHo-1, Sod1, Nrf2の上昇が認められ抗酸化作用が示されたが、superoxide scavengingには影響しないことが明らかとなった。また、オートファジーにセレコキシブが与える影響について検討した。その結果、セレコキシブの併用によりCDDPにより低下したAtg5, Atg7，およびLc3といったオートファジーマーカーの正常化が確認され、セレコキシブがオートファジーを介してCINを軽減することが示された。一方、腎臓内でのCDDPの輸送を担う薬物トランスポータの発現量はセレコキシブの併用により変動しなかった。
上記の結果からin vitroではセレコキシブが抗酸化作用およびオートファジーによりCINを軽減する可能性が示唆された。
また、in vivoにおいては5 mg/kgのCDDPをWistarラットに腹腔内投与しモデルラットを作成した。CDDPの投与5日目のKim-1値は有意に上昇したが、セレコキシブの投与がその上昇を正常化したことから、セレコキシブによるCIN軽減作用が確認された。一方、in vivoではSod1, Atg5量がセレコキシブ添加により変動しなかった。このことからin vitroとin vivoではセレコキシブによるCIN軽減機序が異なることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ほぼ予定通りに進捗している。臨床研究についてはCOVID-19による影響もあり他施設の協力が滞っている状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はin vivoでの検討をさらに進めるとともに、NSAIDsのCOX選択性に応じた抗腫瘍効果への影響についてin vitro，in vivoで検討予定である。臨床研究は複数の施設に打診している段階であり、症例数は確保できる見込みである。
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