2021 Fiscal Year Annual Research Report
シクロオキシゲナーゼ2選択的阻害薬がシスプラチン起因性腎障害に与える影響の検討
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19K16437
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
齋藤 佳敬 北海道大学, 大学病院, 薬剤師 (00835001)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | シスプラチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では抗悪性腫瘍薬シスプラチン(CDDP)の代表的な有害事象であるCDDP起因性腎障害(CDDP-induced nephrotoxicity; CIN)に非ステロイド性消炎鎮痛薬(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs; NSAIDs)の種類，特にシクロオキシゲナーゼの阻害様式の違いが与える影響について検討していたが，前年度でセレコキシブの抗酸化作用およびオートファジー活性化作用によるCIN軽減作用を見出し，当作用がセレコキシブ特有の症状であることを示した．上記検討の中で，CDDPによる酸化ストレスがCIN発症に大きく寄与すると考え抗酸化物質によるCIN軽減に着目した．
CDDP投与に伴う酸化ストレスマーカーHeme oxygenase-1 (Ho-1)の上昇，ならびにHo-1上流のSuperoxide dismutase-1 (Sod1)およびNF-E2 related factor 2 (Nrf2)量の低下がCINの要因となることが示唆されている．そこで，いくつかの抗酸化物質のCIN予防・軽減作用をラット正常腎上皮細胞であるNRK-52E細胞を用いて先行的にスクリーニングした．その結果，アスコルビン酸によるCIN軽減作用を見出し，Wistarラットを用いた検討でも同様の結果が認められた．また，ラットにおいてCDDP投与に伴うSod1の低下がアスコルビン酸の併用により有意に抑制され，期待するメカニズムに適合することも示された．一方，その併用がCDDPによる排出型トランスポータP糖タンパク質(P-gp)の発現量増加を有意に抑制したため，併用による薬物間相互作用の可能性も示唆された．
上記から，抗酸化物質によるCIN軽減効果の可能性が示唆されたが，現行のCIN予防法と併用した場合の有効性・安全性については不明なため検討を継続予定である．
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