Establishment of effective drug therapy for drug-resistant cancers focusing on reprogramming of glucose metabolism

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K16440
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Aoki Shigeki 千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (30728366)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 代謝リプログラミング / 解糖系 / ミトコンドリア / オートファジー / マイトファジー / 膵臓がん / メタボローム / PINK1

Outline of Final Research Achievements

Most cancer cells rely on glycolysis to generate ATP, even when oxygen is available. However, merely inhibiting the glycolysis cannot eradiate cancer cells because they have the potential to reprogram their intracellular metabolism to mitochondrial manner. Through metabolomic analyses using pancreatic cancer cells, the levels of all intermediates of the TCA cycle were dramatically reduced in glycolysis-suppressed cancer cells, indicating that mitochondrial metabolism was enhanced in these cells. It was also found that autophagy was continuously induced by the suppression of glycolysis. Several amino acids, glutamine and glutamate, produced by the autophagy was consumed in the TCA cycle for generating ATP. Furthermore, mitophagy, a selective autophagy that degrades damaged mitochondria, was activated, suggesting that the mitophagy contributes to the increase in mitochondrial function and metabolic reprogramming.

Free Research Field

医療薬学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がん薬物治療を行ううえでがん細胞内の代謝環境のリプログラミングは、治療の失敗を招きかねない重要な問題である。がん細胞は特に解糖系に強く依存して生存しているが、その抑制時にはミトコンドリアを賦活化させて生存し続けることが明らかとなった。つまり、解糖系の阻害のみではなく、代謝のリプログラミングを抑制することで、がんに対するより高い奏効率が得られることが期待された。特に、がん細胞特異的なミトコンドリア代謝系への変化やマイトファジーを抑制することで、副作用が少ない効率的ながん治療が行えると確信している。