2022 Fiscal Year Research-status Report
抗菌薬による腸内フローラの変化が及ぼすCYP3A4代謝薬剤の薬効・安全性への影響
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19K16443
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
八木 達也 浜松医科大学, 医学部附属病院, 副薬剤部長 (70719575)
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| Project Period (FY) |
2020-03-01 – 2024-03-31
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| Keywords | CYP3A4 / 薬物間相互作用 / 抗菌薬 / 腸内フローラ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ヒトにおいて、いまだ明らかにされていない抗菌薬投与による腸内フローラの変化が及ぼすCYP3A4代謝薬剤への影響およびそのメカニズムを明らかにすることを目的に、①抗菌薬投与によるCYP3A4代謝薬剤の薬効・有害作用発現頻度の解析（医療データベース研究）、②抗菌薬投与によるCYP3A4代謝薬剤の薬物動態・腸内細菌叢の変化の評価（臨床薬理研究）および ③ 抗菌薬投与の模擬環境下におけるヒト肝細胞、腸管細胞でのCYP3A4代謝薬剤の代謝に関わる因子の遺伝子発現・活性の評価（基礎薬理研究）を実施する予定である。
これまでに the Swedish National Register Systemに加えて浜松医大の臨床研究D☆Dを用い、すべての直接経口抗凝固薬（CYP3A4代謝薬剤）服用患者を対象としたCohort研究を実施した。DOACとキノロン系抗菌薬の併用を曝露とし、出血（脳血管、消化管）の発症率をDOACとDoxycycline（日本ではMinocycline）の併用患者群で比較した。解析には、cox regressionを用いたcohort studyによりハザード比（95%信頼区間）を算出する方法を用いた。一方で、出血リスクにはDOACの服用期間も影響し、時間依存性交絡の影響もあることから、Case-time-control designにて検証を行った。その結果、Cohort designと同様の結果が得られた。現在、本邦の複数のデータベースを用いて、日本人集団での解析を実施している。本邦における出血リスクの比較については、海外との抗菌薬使用ガイドラインの違いなどもあり、Minocycline併用群との比較では不適切であると考え、他の抗菌薬をControlとした比較を実施している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
データベース解析に予想以上に時間を費やしている。スウェーデンのデータベースを用いた研究にて予想していたシグナルが弱かったことにより、追加のデータベース解析を実施していることも要因の一つである。
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| Strategy for Future Research Activity |
2023年度に入り、日本にレセプトデータベースおよびDPCデータベースを購入し、現在解析を行っている。DPCデータベースでは、各患者において長期的に継続した解析が困難ではあるが、臨床検査値を利用できる利点があるため、臨床検査値の変化について解析を実施している。レセプトデータベースでは、スウェーデンで実施したcohort研究をベースに出血をアウトカムとした解析を実施している。さらに、臨床薬理学研究として、専門の研究者と共同の上、前向き観察研究の実施を予定している。
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| Causes of Carryover |
2023年度にJMPCデータベースを購入の予定である。170万円の見積もりがあり購入手続き中である。
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