医療ビッグデータと基礎・臨床研究を融合したバンコマイシン関連腎障害予防薬の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K16448
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 中馬 真幸 旭川医科大学, 大学病院, 講師 (20819289)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: バンコマイシン / 腎障害 / ビックデータ / ドラックリポジショニング / 薬物治療モニタリング

Outline of Annual Research Achievements

バンコマイシン(VCM)はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染症に対する標準治療薬である。重篤な有害事象であるVCM関連腎障害(VIN)は、血中濃度に依存して高率に発症するため、薬物治療モニタリング(TDM)による予防が標準的である。しかしTDMを行っても、VCM関連腎障害の完全な抑制は困難であるため、VCM関連腎障害の発症機序に基づく新規予防策の確立は喫緊の課題である。本研究では、既存薬の新たな薬効を見出すドラッグリポジショニングにより、VCM関連腎障害の新規予防薬開発を行った。
複数のビッグデータ解析から得られた同種同効薬である2種類の既存承認薬を候補薬として、まずVINモデルマウスを用いて候補薬剤の評価を行った。各々の候補薬は、VINモデルマウスにおける血清クレアチニン、尿細管障害スコアの上昇をいずれも有意に抑制した。VINの機序として考えられているアポトーシス関連タンパクの増加を抑制することも確認できた。
次に、候補薬の有用性を評価するための臨床研究を行った。臨床的有用性は、VCMを投与した症例を用いた後方視的観察研究により評価した。候補薬併用群と非併用群の2群に分類し、傾向スコアマッチングによる患者背景調整後、臨床的有用性を評価した。VINの発症率は候補薬の併用群において有意に低かった。また、候補薬の併用は、VCMの薬物動態パラメータに影響を与えなかった。
以上、ビッグデータ解析から得られた予防薬の効果は、基礎研究および臨床研究で確認できている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、VINの新規予防薬開発をビッグデータ解析、基礎研究、臨床研究との融合により行うものである。
これまでにビッグデータ解析で得られた予防薬候補の2薬剤の効果を、モデル動物より検討し、VINの予防効果が示された。また、その標的分子の1つと考えられているアポトーシス関連タンパクの増加を抑制していることも確認できた。
VCM投与症例を用いた観察研究は、候補薬がVCMの薬物動態に影響を与えずにVIN発症率を低下させることを示した。
以上、ビッグデータ解析、基礎研究、臨床研究において、一致した結果が得られていること、また昨年度の検討課題に対する成果も得られていることから、本研究はおおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

複数のビックデータ解析で得られた予防候補薬は、基礎研究と臨床研究により効果が認められた。今後は培養細胞やモデル動物による詳細な作用機序の検討を進めていく予定である。

Causes of Carryover

今年度は、コロナ禍のため想定していたよりも旅費が大幅に減少した。また、他の研究で得たノウハウの活用により、物品費の購入を抑えることができた。次年度も順調な進捗が得られた場合には、ヒトサンプルでの検証も見据えて計画を進行する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Diphenhydramine may be a preventive medicine against cisplatin-induced kidney toxicity (2021)
  • Author(s): Hamano H, Ikeda Y, Goda M, Fukushima K, Kishi S, Chuma M, Yamashita M, Niimura T, Takechi K, Imanishi M, Zamami Y, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Fujino H, Tamaki T, Aihara KI, Tsuchiya K.
  • Journal Title: Kidney International Volume: 99 Pages: 885-899
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.10.041
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of 5‐HT? receptor antagonists on cisplatin‐induced kidney injury (2021)
  • Author(s): Goda Mitsuhiro、Kanda Masaya、Yoshioka Toshihiko、Yoshida Ami、Murai Yoichi、Zamami Yoshito、Aizawa Fuka、Niimura Takahiro、Hamano Hirofumi、Okada Naoto、Yagi Kenta、Chuma Masayuki、Izawa‐Ishizawa Yuki、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Clinical and Translational Science Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/cts.13045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Examination of the antiepileptic effects of valacyclovir using kindling mice― search for novel antiepileptic agents by drug repositioning using a large medical information database (2021)
  • Author(s): Takahashi Shimon、Takechi Kenshi、Jozukuri Natsumi、Niimura Takahiro、Chuma Masayuki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro、Yanagawa Hiroaki、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: European Journal of Pharmacology Volume: 902 Pages: 174099～174099
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.174099
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proton pump inhibitors block iron absorption through direct regulation of hepcidin via the aryl hydrocarbon receptor-mediated pathway (2020)
  • Author(s): Hamano Hirofumi、Niimura Takahiro、Horinouchi Yuya、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Goda Mitsuhiro、Imanishi Masaki、Chuma Masayuki、Izawa-Ishizawa Yuki、Miyamoto Licht、Fukushima Keijo、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Ishizawa Keisuke、Tamaki Toshiaki、Ikeda Yasumasa
  • Journal Title: Toxicology Letters Volume: 318 Pages: 86～91
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2019.10.016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Investigation of drugs affecting hypertension in bevacizumab‐treated patients and examination of the impact on the therapeutic effect (2020)
  • Author(s): Yagi Kenta、Mitstui Marin、Zamami Yoshito、Niimura Takahiro、Izawa‐Ishizawa Yuki、Goda Mitsuhiro、Chuma Masayuki、Fukunaga Kimiko、Shibata Takahiro、Ishida Shunsuke、Sakurada Takumi、Okada Naoto、Hamano Hirofumi、Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Yanagawa Hiroaki、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Cancer Medicine Volume: 10 Pages: 164～172
  • DOI: 10.1002/cam4.3587
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased Arbekacin Clearance in Patients With Febrile Neutropenia (2020)
  • Author(s): Nakayama Takahiro、Chuma Masayuki、Tochikura Naohiro、Iwabuchi So、Suzuki Shinichiro、Matsumoto Chiaki、Imai Toru、Hamada Takashi、Nakagawa Masaru、Takahashi Hiromichi、Uchino Yoshihito、Miura Katsuhiro、Iriyama Noriyoshi、Hatta Yoshihiro、Takei Masami、Kimura Takahisa
  • Journal Title: Therapeutic Drug Monitoring Volume: 42 Pages: 133～138
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000000678
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful Vancomycin Dose Adjustment in a Sepsis patient with Bacterial Meningitis Using Cystatin C (2020)
  • Author(s): Masayuki Chuma, Masateru Kondo, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Mitsuhiro Goda, Naoto Okada, Akitomo Shibata, Mizuho Asada, Jun Oto, Hiroaki Yanagawa, Keisuke Ishizawa
  • Journal Title: Acta Medica Okayama Volume: 74 Pages: 365～370
  • DOI: 10.18926/AMO/60376
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 大規模医療情報データベースを活用したバンコマイシン関連腎障害に対する薬剤性腎障害原因薬剤の多剤併用における影響 (2021)
  • Author(s): 坂東 貴司, 中馬 真幸, 新村 貴博, 座間味 義人, 石澤 有紀, 合田 光寛, 八木 健太, 濱野 裕章, 岡田 直人, 泉 侑希, 桐野 靖, 中村敏己, 石澤 啓介
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 臨床研究から発想を得た薬剤耐性菌治療薬による副作用予防のためのドラッグリポジショニング研究 (2020)
  • Author(s): 中馬 真幸, 座間味 義人, 合田 光寛, 八木 健太, 濱野 裕章, 岡田 直人, 近藤 正輝, 楊河 宏章, 石澤 啓介
  • Organizer: 第30回日本医療薬学会年会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 集中治療領域の臨床研究を進めるノウハウと工夫 (2020)
  • Author(s): 中馬 真幸, 座間味 義人, 合田 光寛, 八木 健太, 岡田 直人, 濱野 裕章, 近藤 正輝, 楊河 宏章, 石澤 啓介
  • Organizer: 第30回日本医療薬学会年会
  • Invited
• [Presentation] 大規模医療情報データベースを活用した有害事象軽減のための多施設共同研究 (2020)
  • Author(s): 座間味 義人, 川尻 雄大, 牛尾 聡一郎, 武智 研志, 新村 貴博, 合田 光寛, 八木 健太, 中馬 真幸, 石澤 有紀, 楊河 宏章, 石澤 啓介
  • Organizer: 第41回日本臨床薬理学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 医療ビッグデータを活用したドラッグリポジショニング研究 (2020)
  • Author(s): 座間味 義人, 新村 貴博, 石澤 有紀, 合田 光寛, 濱野 裕章, 岡田 直人, 八木 健太, 中馬 真幸, 桐野 靖, 中村 敏己, 石澤 啓介
  • Organizer: 第30回日本医療薬学会年会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Elucidation of risk factors of immune checkpoint inhibitor-induced fatal adverse events by using large-scale medical information (2020)
  • Author(s): Yoshito Zamami, Takahiro Niimura, Yuki Izawa-Ishizawa, Mitsuhiro Goda, Kenshi Takechi, Masayuki Chuma, Keijo Fukushima, Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Hiromichi Fujino, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: AMIA 2020 Annual Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Search for preventive drugs for doxorubicin-induced cardiomyopathy using medical big data (2020)
  • Author(s): Yuuki Nounin, Yoshito Zamami, Takahiro Niimura, Mitsuhiro Goda, Masayuki Chuma, Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: AMIA 2020 Annual Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 5-HT3受容体拮抗薬併用によるシスプラチン誘発腎機能障害に与える影響 (2020)
  • Author(s): 神田 将哉, 合田 光寛, 吉岡 俊彦, 吉田 愛美, 新村 貴博, 石澤 有紀, 座間味 義人, 中馬 真幸, 濱野 裕章, 岡田 直人, 池田 康将, 桐野 靖, 中村 敏己, 石澤 啓介
  • Organizer: 第137回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 大規模医療情報および遺伝子発現データベースを活用した薬剤性末梢神経障害に対する予防薬の探索 (2020)
  • Author(s): 新村 貴博, 座間味 義人, 川尻 雄大, 合田 光寛, 岡田 直人, 萓野 純史, 八木 健太, 中馬 真幸, 福島 圭穣, 石澤 有紀, 池田 康将, 小林 大介, 藤野 裕道, 島添 隆雄, 石澤 啓介
  • Organizer: 第137回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] ビッグデータ解析を活用したバンコマイシン関連腎障害の 新規予防薬探索と有用性の検討 (2020)
  • Author(s): 中馬 真幸,岡田 直人, 武智 研志, 石澤 啓介
  • Organizer: 第69回日本感染症学会東日本学術集会 第67回日本化学療法学会東日本支部総会 合同学会
• [Presentation] ビッグデータ解析を基盤としたバンコマイシン関連腎障害予防の ためのドラッグリポジショニング研究 (2020)
  • Author(s): 中馬 真幸, 座間味 義人, 合田 光寛,八木 健太, 石澤 有紀, 濱野 裕章, 岡田 直人, 近藤 正輝, 楊河 宏章, 石澤 啓介
  • Organizer: 第90回日本感染症学会西日本地方会学術集会 第63回日本感染症学会中日本地方会学術集会 第68回日本化学療法学会西日本支部総会 合同学会
  • Invited
• [Presentation] 臨床現場で勤務する薬剤師の視点を生かしたトランスレーショナルリサーチ (2020)
  • Author(s): 中馬真幸, 座間味義人, 合田光寛, 八木健太, 石澤有紀, 濱野裕章, 岡田直人, 近藤正輝, 楊河宏章, 石澤啓介
  • Organizer: 第14回 日本腎臓病薬物療法学会
  • Invited
• [Book] 月刊薬事7月増刊号 スペシャル・ポピュレーションの抗菌薬投与設計 (2020)
  • Author(s): 中馬 真幸, 岡田 直人, 武智 研志, 合田 光寛, 近藤 正輝, 座間味 義人, 楊河 宏章, 石澤 啓介
  • Total Pages: 080-187
  • Publisher: じほう
• [Book] 日本病院薬剤師会雑誌 (2020)
  • Author(s): 武智 研志, 石田 俊介, 坂東 寛, 中馬 真幸, 合田 光寛, 座間味 義人, 石澤 啓介, 楊河 宏章
  • Total Pages: 373-376
  • Publisher: 日本病院薬剤師会