医療ビッグデータと基礎・臨床研究を融合したバンコマイシン関連腎障害予防薬の開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K16448
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 中馬 真幸 旭川医科大学, 大学病院, 講師 (20819289)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: バンコマイシン / 腎障害 / ドラッグリポジショニング / ビッグデータ

Outline of Annual Research Achievements

バンコマイシン(VCM)はMRSA感染症に対する標準治療薬である。重篤な有害事象であるVCM関連腎障害(VIN)は、薬物治療モニタリング(TDM)による予防が標準的に用いられるが、TDMを行っても、VCM関連腎障害は、完全には抑制できていない。本研究では、既存薬の新たな薬効を見出すドラッグリポジショニングにより、VCM関連腎障害の新規予防薬開発を行った。
まず、初めにビッグデータ解析による候補薬の抽出を行った。VINによって変動する遺伝子変化を逆転させる化合物を創薬データベースLibrary of Integrated Network-Based Cellular Signatures (LINCS)解析にて抽出した。抽出された既存承認薬が、VINの報告頻度を減少させるか否かをFDA Adverse Event Reporting System (FAERS)によって確認した。両解析から得られた同種同効薬2薬剤を候補薬剤とした。
次に、VINモデルマウスを用いて得られた2薬剤の薬効を評価した。2種類の候補薬は、いずれもVINモデルマウスにおける血清クレアチニン、尿細管障害スコアの上昇をいずれも有意に抑制した。また、VINの機序として想定されているアポトーシス関連タンパク質は、VINモデルマウスにおいて発現が増加していた。候補薬剤は、この発現の増加を抑制することも確認できた。
最後に、候補薬剤の有用性を確認するため、臨床情報を用いたリアルワールドデータにより解析した。その結果、候補薬剤の併用は、VIN発現率の低下に関連していた。また、候補薬剤の併用によるVCMの薬物動態パラメータの変動は認められなかった。
以上、本研究では、ビッグデータ解析から得られた候補薬の有用性を基礎研究と臨床情報の解析により検証した。得られた候補薬剤は、VINの予防候補薬として有用であることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Association between statin use and daptomycin-related musculoskeletal adverse events: A mixed approach combining a meta-analysis and a disproportionality analysis. (2022)
  • Author(s): Chuma M, Nakamoto A, Bando T, Niimura T, Kondo Y, Hamano H, Okada N, Asada M, Zamami Y, Takechi K, Goda M, Miyata K, Yagi K, Yoshioka T, Izawa-Ishizawa Y, Yanagawa H, Tasaki Y, Ishizawa K.
  • Journal Title: Clinical Infectious Diseases Volume: Mar 9 Pages: Ahead of print
  • DOI: 10.1093/cid/ciac128
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Discovery of preventive drugs for cisplatin-induced acute kidney injury using big data analysis (2022)
  • Author(s): Kanda M, Goda M, Maegawa A, Yoshioka T, Yoshida A, Miyata K, Aizawa F, Niimura T, Hamano H, Okada N, Sakurada T, Chuma M, Yagi K, Izawa-Ishizawa Y, Yanagawa H, Zamami Y, Ishizawa K.
  • Journal Title: Clinical and Translational Science Volume: Apr 20 Pages: Ahead of print
  • DOI: 10.1111/cts.13282
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of prophylactic drugs for oxaliplatin-induced peripheral neuropathy using big data (2022)
  • Author(s): Zamami Y, Niimura T, Kawashiri T, Goda M, Naito Y, Fukushima K, Ushio S, Aizawa F, Hamano H, Okada N, Yagi K, Miyata K, Takechi K, Chuma M, Koyama T, Kobayashi D, Shimazoe T, Fujino H, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K.
  • Journal Title: Biomedicine & Pharmacotherapy Volume: Apr Pages: 148
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2022.112744
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Candidates for area under the time-concentration curve-guided dosing and risk reduction based on analyses of risk factors associated with nephrotoxicity in vancomycin-treated patients (2021)
  • Author(s): Hashimoto N, Kimura T, Hamada Y, Niwa T, Hanai Y, Chuma M, Fujii S, Matsumoto K, Shigemi A, Kawamura H, Takahashi Y, Takesue Y.
  • Journal Title: Journal of Global Antimicrobial Resistance Volume: 27 Pages: 12-19
  • DOI: 10.1016/j.jgar.2021.07.018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of 5-HT3 receptor antagonists on cisplatin-induced kidney injury (2021)
  • Author(s): Goda M, Kanda M, Yoshioka T, Yoshida A, Murai Y, Zamami Y, Aizawa F, Niimura T, Hamano H, Okada N, Yagi K, Chuma M, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K.
  • Journal Title: Clinical and Translational Science Volume: 14 Pages: 1906-1916
  • DOI: 10.1111/cts.13045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Diphenhydramine may be a preventive medicine against cisplatin-induced kidney toxicity (2021)
  • Author(s): Hamano H, Ikeda Y, Goda M, Fukushima K, Kishi S, Chuma M, Yamashita M, Niimura T, Takechi K, Imanishi M, Zamami Y, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Fujino H, Tamaki T, Aihara KI, Tsuchiya K.
  • Journal Title: Kidney International Volume: 99 Pages: 885-899
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.10.041
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] バンコマイシン関連腎障害に対する薬剤性腎障害原因薬剤の多剤併用による影響 (2021)
  • Author(s): 坂東 貴司 ,中馬 真幸, 新村 貴博, 座間味 義人, 石澤 有紀, 合田 光寛, 八木 健太, 濱野 裕章, 岡田 直人, 泉 侑希, 桐野 靖, 中村 敏己 ,石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2021
• [Presentation] 大規模医療情報および遺伝子発現データベースを活用したバンコマイシン関連腎障害に対する予防薬の探索とその有用性の検討 (2021)
  • Author(s): 谷友歩, 中馬真幸, 合田光寛, 坂東貴司, 近藤正輝 , 國木悠理香, 濱野裕章, 新村貴博, 岡田直人, 相澤風花, 八木健太,石澤有紀, 座間味義人, 石澤啓介
  • Organizer: 第139回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 大規模医療情報データベースを活用したバンコマイシン関連腎障害に対する薬剤性腎障害原因薬剤の多剤併用における影響 (2021)
  • Author(s): 坂東 貴司, 中馬 真幸, 新村 貴博, 座間味 義人, 石澤 有紀, 合田 光寛, 八木 健太, 濱野 裕章, 岡田 直人, 泉 侑希, 桐野 靖, 中村敏己, 石澤 啓介
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] タゾバクタム・ピペラシリン併用時のバンコマイシン誘発腎障害は血中濃度時間曲線下面積を指標とした TDMによって回避可能か？ (2021)
  • Author(s): 岡田 直人, 中本 亜樹, 泉 侑希, 中馬 真幸, 合田 光寛, 八木 健太, 相澤 風花, 濱野 裕章, 座間味 義人, 東 桃代, 石澤 啓介
  • Organizer: 第31回日本医療薬学会年会
• [Presentation] タゾバクタム・ピペラシリン併用時における血中濃度時間曲線下面積に基づくバンコマイシン誘発腎障害の評価 (2021)
  • Author(s): 岡田 直人, 中本 亜樹, 泉 侑希, 中馬 真幸, 合田 光寛, 八木 健太, 相澤 風花, 濱野 裕章, 座間味 義人, 東 桃代, 石澤 啓介
  • Organizer: 第15回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会2021
• [Book] しくじり処方提案 (2022)
  • Author(s): 中馬真幸他
  • Total Pages: 320
  • Publisher: じほう
• [Book] クリティカルケア薬 Essence＆Practice (2021)
  • Author(s): 中馬真幸他
  • Total Pages: 1072
  • Publisher: じほう