2021 Fiscal Year Annual Research Report
再発性リンパ腫の多剤耐性能および転移能の獲得機構の解明
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19K16451
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
矢野 健太郎 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (40644290)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | P-糖タンパク質 / 濾胞性リンパ腫 / 薬物耐性 / 輸送機能亢進 / 持続曝露 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
濾胞性リンパ腫に対する継続的な抗がん薬治療は、P-糖タンパク質（P-gp）による薬物排出能を亢進させ、抗がん薬に対する耐性能を高めているのではないか、と仮説を立て、薬物耐性化モデル細胞を作出するとともに種々の検討を行った。vincristine (Vinc)またはdoxorubicin (Dox) + Vincを持続曝露した細胞において、P-gpの遺伝子発現量は、Vinc持続曝露によって25倍、Dox + Vinc持続曝露によって2200倍に増加した。この変動に依存して、それぞれの条件下の細胞におけるP-gpのタンパク発現量も有意に増加した。また、Vinc持続暴露細胞においてP-gp基質薬物であるRho123の排出速度が有意に上昇したが、P-gp阻害薬であるVerapamilの併用によりその上昇は完全に消失した。さらに、それぞれの抗がん薬に対する耐性能の指標となるIC50は、未処理(NT)細胞よりも持続曝露細胞において約2から3倍増加していた一方で、P-gp阻害薬Cyclosporine A (CysA)の併用によって、IC50の増加は顕著に抑制された。以上のことから、濾胞性リンパ腫に対するVincおよびDox + Vincの持続曝露は、P-gpの発現上昇による機能亢進を引き起こし、結果としてがん細胞の薬物耐性能を亢進させたものと考えられた。さらに、がん細胞のP-gpの機能を調節する新たなメカニズムとして、抗がん薬の「苦味」が足場タンパクの活性化を介してP-gpの膜上発現量を増加し得ることを明らかにした。（Biol Pharm Bull. 44(5):701-706. 2021.）加えて、この足場タンパクによるP-gpの機能調節は、がんの転移能亢進時にもはたらいていることを見出した。（J. Pharm. Pharmacol. 73(12):1609-1616. 2021.）
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