胃壁細胞のエストロゲン産生の機序解明：胃酸分泌制御機構に着目して

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K16470
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 小林 裕人 山形大学, 医学部, 助教 (40588125)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 胃 / 壁細胞 / エストロゲン / アロマターゼ

Outline of Annual Research Achievements

胃の壁細胞の代表的な機能は胃酸の分泌であり、影響因子を始めとした詳細な作用機序が解明されており、広く知られているが、他にも様々な機能が明らかとなっている。近年、ラットを用いた研究により、壁細胞がエストロゲン合成酵素のaromataseを有し、多量のエストロゲンを合成、門脈へと分泌していることが明らかとなった。このエストロゲン産生能は卵巣と同程度の遺伝子発現量や酵素活性を示し、性差はなく、性周期にも左右されることなく恒常的に機能していることが報告されている。しかし、その作用機序や制御機構など、基礎的研究は未だ不十分である。
本年度はヒト胃癌由来細胞株MKN45を用い、胃酸分泌調整因子であるヒスタミンやアセチルコリンがアロマターゼ発現に与える影響を検討した。その結果、ヒスタミンまたはアセチルコリンの添加はMKN45のアロマターゼ発現には影響を及ぼさないことが確認された。一方、胃粘膜上皮における胃酸や粘液の分泌は加齢と共に減退するとされるが、老齢ラットを用いた検討では寿命とされる期間に近い24ヶ月齢でも胃粘膜上皮中にアロマターゼが発現することを見出した。
以上より、壁細胞におけるエストロゲン産生は同じ細胞中で生じている現象にもかかわらず、胃酸分泌とは異なる制御機構下にある可能性が考えられた。今後、他の胃酸分泌調節因子であるガストリンやプロスタグランジン、上皮成長因子等を用いて、更に広範かつ詳細な検討を行っていく。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

これまでの研究において、ヒスタミンまたはアセチルコリン添加はMKN45のアロマターゼ発現には影響を及ぼさないことを確認した。しかし、胃酸分泌調節因子は他にも多数存在することに加え、動物実験の結果から、胃酸分泌とは制御機構が異なる可能性も示唆され、壁細胞におけるエストロゲン産生の制御因子の同定には至っていない。引き続きin vivo、in vitro双方であらゆる角度から様々な機構について解析を行っていく。

Strategy for Future Research Activity

壁細胞の胃酸分泌はH+/K+-ATPaseの活性により制御されるが、その経路は主に「迷走神経から分泌されるアセチルコリンがM3受容体に結合」、「胃幽門部G細胞から分泌されるガストリンがCCK2受容体に結合」、「ECL細胞から分泌されるヒスタミンがH2受容体に結合」する経路がある。しかし、本年度の研究から壁細胞における胃酸分泌とエストロゲン産生が異なる制御機構下にあることが示唆された。
一方、ガストリンは胃壁細胞の胃酸分泌促進作用に加え、同細胞の増殖作用があることが知られている。また、胃酸分泌抑制作用と胃粘膜保護作用を持つプロスタグランジンE2や、胃酸分泌抑制因子βとして知られる上皮成長因子（Epidermal Growth Factor; EGF）等、胃酸の調節と共に、他の影響を及ぼす因子の検討はなされていない。特にEGFは卵巣等のアロマターゼ発現を抑制することが報告されているが、加齢によってラットの胃粘膜上皮中のEGF受容体が増加し、EGFの感受性が高まることが明らかとなっている。引き続きこれらの因子について検討すると共に、壁細胞におけるエストロゲン産生の制御機構について解明していきたい。