Regulation of lymphangiogenesis targeting FOXO1-xCT anti-oxidative stress pathway

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K16481
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 48010:Anatomy-related
• Research Institution: Kagawa Prefectural College of Health Sciences
• Principal Investigator: NIIMI KENTA 香川県立保健医療大学, 教養部, 助教 (40807509)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: リンパ管 / 内皮細胞 / 転写因子 / 酸化ストレス / 過酸化脂質

Outline of Final Research Achievements

I focused anti-oxidative stress pathway in lymphatic endothelial cells as a molecular mechanism regulating lymphangiogenesis, especially FOXO1 transcription factor, which is abundant in lymphatic endothelial cells.
I revealed that siRNA-mediated reduction of FOXO1 expression leaded to cell death caused by inhibition of glutathione peroxidase 4, accompanied with accumulation of lipid peroxide. Quantitative PCR analysis and western blot analysis also revealed that FOXO1 reduction repressed xCT/SCL7A11 expression (amino-acid antiporter, inhibitor of lipid peroxidation) and GPx4 expression (glutathione peroxidase, inhibitor of lipid peroxidation). Conversely, FOXO1 reduction increased ACSL4 expression (acyl-CoA synthetase, promoter of lipid peroxidation).
These results show that FOXO1 is an integrative inhibitor of lipid peroxidation in lymphatic endothelial cells.

Free Research Field

解剖学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

リンパ管は腸管から吸収した脂質の通り道であるため、その内壁であるリンパ管内皮細胞は多量の脂質に曝露される細胞であると言える。脂質への曝露は細胞内に過酸化脂質を発生させる原因になると考えられていることから考えて、リンパ管内皮細胞は過酸化脂質の発生に対して何らかの防御機構を有していると予想される。本研究課題では、転写因子であるFOXO1がリンパ管内皮細胞で過酸化脂質の蓄積を防ぐために中心的な機能を果たしていることを初めて明らかにした学術的新規性のある研究である。またこの成果はリンパ管の機能異常を伴う疾患の治療標的を提案することにつながる点で社会的意義がある。