2019 Fiscal Year Research-status Report
中枢神経系における甲状腺ホルモンを介した転写調節機構の解明
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19K16486
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
天野 出月 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10765275)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 甲状腺ホルモン / 転写共役因子 / 抑制型転写抑制因子 / NCoR1 / SMRT / 神経発達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
甲状腺より産生される、甲状腺ホルモン(TH)は周産期の神経発達に必要不可欠なホルモンの一つで、成体期では神経機能の維持に必須である。THは標的臓器細胞に取り込まれ、標的遺伝子のTH応答領域に結合するTH受容体(TR)に結合し、標的遺伝子の発現を転写レベルで制御する。TH非結合時には、抑制型転写共役因子であるnuclear receptor corepressor (NCoR)からなるコリプレッサー複合体により転写が抑制され、TH結合時には活性型共役因子により転写が活性化される。しかし、THによる神経系への作用機序、特に転写共役因子による制御機構は未だ不明である。
そこで本計画では転写機抑制型共役因子の中枢神経系ノックアウトマウスモデルを作製し、網羅的に解析することによりその全貌を明らかにすることが目的である。本年度は神経細胞特異的な転写抑制型共役因子遺伝子ノックアウトマウスモデルを作製し、転写共役因子群の中枢神経系への影響を明らかにすることとした。具体的には神経細胞特異的なNCoR1ノックアウトマウス、NCoR2（SMRT）ノックアウトマウス、NCoR1/NCoR2ダブルノックアウトマウスを作出した。いずれの群も胎生致死は認めなかったが（全身のNCoR1/2シングルアノックアウトマウスは胎生致死であることが既に知られている）、ダブルノックアウトマウスは生後2週間以内に全て死亡した。この結果から神経細胞における転写抑制型共役因子は生命活動の維持に必要不可欠な因子であることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は神経細胞特異的な転写抑制型共役因子遺伝子ノックアウトマウスモデルの作製がひとつの達成目標である。全身の転写共役因子群ノックアウトマウスは胎生致死である一方で、他の組織特異的なノックアウトマウスでは成獣まで生存できることが知られていることから、本研究計画では神経細胞特異的なノックアウトモデルを作製した。当初計画したノックアウトマウスモデルの作製に成功し、その生物学的特徴の一端を明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策として以下の２点に取り組む。
1) なぜNCoR1/2ダブルノックアウトマウスは出生後2週間で死亡してしまうのか？
ダブルノックアウトマウスは他の遺伝子型と同様の割合で出生し、出生直後の体重などに有意な差は認めない。また行動学的な神経学的発達評価を行ったが明らかな異常所見を認めなかった。このことから神経細胞におけるNCoR1/2は生体機能の維持に必須であるが、出生後の直接的な死因は神経細胞死等ではないことが示唆される。全身の臓器を網羅的に評価する必要があり、形態学的・分子生物学的手法を用いて解析する。
２） 成体期におけるNCoR1/2の役割は？
ダブルノックアウトマウスと異なり、NCoR1/2シングルノックアウトマウスは成獣にまで成長することができる。各遺伝子ノックアウトマウスモデルを作製し、行動学的解析、形態学的解析、分子生物学的解析など網羅的に解析を行うことによりその生理学的意義を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウィルス感染症蔓延による出席予定であった国際学会がキャンセルされたため、国際学会への渡航が中止になった。次年度に参加予定である。
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[Journal Article] Nuclear corepressor SMRT is a strong regulator of body weight independently of its ability to regulate thyroid hormone action.2019
Author(s)
Shimizu H, Lu Y, Vella KR, Damilano F, Astapova I, Amano I, Ritter M, Gallop MR, Rosenzweig AN, Cohen RN, Hollenberg AN.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 12
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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