哺乳類特異的なGnRHに対する下垂体脱感作メカニズムの解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K16494
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 國村 有弓 日本医科大学, 大学院医学研究科, ポストドクター (60801488)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 下垂体 / 性腺刺激ホルモン放出ホルモン / 性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体

Outline of Annual Research Achievements

本研究では近年問題となりつつある不妊症増加という社会的背景から、哺乳類の下垂体の性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)に対する感受性低下メカニズムの解明を目指す。非哺乳類と比べ、哺乳類の下垂体の感受性は抑制されやすいことが分かっており、これは下垂体に発現する受容体の一部配列が進化の過程で欠損したことによると示唆されているが、詳細なメカニズムの解明には至っていない。GnRH-RはGタンパク質共役型受容体の一つである。一般的なGタンパク質共役型受容体ではリガンド結合後に受容体が細胞内に取り込まれ、一時的に感受性が低下する。ヒトを含む哺乳類のGnRH-Rでは、受容体が細胞内に取り込まれる過程に障害があることで持続的なシグナル反応に応答できず、数分間のGnRH暴露の後には下垂体の感受性低下が引き起こされることが報告されている。本研究では、哺乳類で欠損しているGnRH受容体(GnRH-R)の一部配列を修復したモデル動物を作製することで下垂体の脱感作作用を明らかにし、生殖機能低下メカニズムの解明につなげる。
作出したGnRH受容体の配列を修復した遺伝子改変マウスの継代をする上で+/+マウスの生殖機能に異常が生じていたことから昨年度は表現型の違いを検証したところ、GnRH受容体ノックアウトに近い表現型が見られた。そこで本年度はゲノムとmRNAを検証したところ、ゲノムレベルではノックインされていたものの、mRNAレベルでは126塩基欠損すなわち42アミノ酸欠失がみられ、想定したノックイン動物が作出されていないことが判明した。2021年12月にGnRH受容体のC末端配列を修復したマウスを用いた論文が海外の研究グループより発表されたため、本研究では動物の新たな作出は行わず終了とした。