Development of AKAPs-PKA disruptors for the treatment of obesity

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K16501
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 48030:Pharmacology-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: Ando Fumiaki 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座助教 (80804559)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: protein kinase A / AKAPs / 肥満症 / 結合阻害

Outline of Final Research Achievements

We focused on direct protein kinase A (PKA) activators as a novel therapeutic target for obesity. In kidneys, vasopressin / cAMP / PKA / AQP2 water channels signaling pathway regulates water homeostasis. A low molecular weight compound FMP-API-1/27 dissociates the binding between PKA and its anchoring proteins (AKAPs) and then directly activates PKA in renal collecting ducts. Compounds with similar structures to FMP-API-1/27 did not activate PKA in the kidneys, but they increased the PKA activity in brown adipose tissue. As a result, they had anti-obesity effects and also improved glucose intolerance.

Free Research Field

腎臓内科

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肥満は種々の疾患の危険因子であり早期に治療介入することが望ましいが、一方で汎用可能な治療薬は無いのが現状である。褐色脂肪細胞には、PKAが関わるシグナルとしてカテコラミン/cAMP/PKA/UCP1シグナル伝達系があり、熱産生効果があることから抗肥満の標的となっている。抗肥満薬としてβ3受容体アゴニスト（ミラベグロン）が着目されてきたが、心臓のβ1受容体にも作用し心拍や血圧を上昇させるため長期服用への障壁となっている。開発した化合物は、ミラベグロンとは対照的に心拍や血圧に影響なく脂肪のPKAを選択的に活性化し、抗肥満効果を発揮することから治療候補薬として有望である。