2021 Fiscal Year Annual Research Report
制御化合物から紐解くかゆみ伝達におけるMrgprの役割そして創薬への応用
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19K16502
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
山下 智大 九州大学, 薬学研究院, 助教 (30645635)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | MRGPRA3 / MRGPRC11 / 痒み / DRGニューロン / ドラッグリポジショニング / エコファーマ / オーファンGPCR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、前年度に引き続きオーファンGPCRであるMRGPRA3およびMRGPRC11の生理的役割の解明および創薬への応用を目指し、化合物スクリーニングにより取得した制御化合物を皮切りに、大きく２つの研究課題を遂行した。
１つ目の研究課題として、前年度までに発見したMRGPRA3を活性化するアルカロイドの一種である化合物Xが痒み行動を誘発することから、末梢神経から脊髄への伝達経路についてさらなる検証を行った。カルシウム感受性蛍光タンパク質であるGCaMP6sを発現させた頚髄DRGニューロンを急性単離し、化合物Xを処置したところ、一部のDRGニューロンが応答することが確認できた。さらに化合物Xに応答を示すDRGニューロンの多くはMRGPRA3の作動薬として働くクロロキンにも応答することを確認した。
２つ目の研究課題として、前年度までにMRGPRA3およびMRGPRC11に対して機能阻害作用を有する化合物を見出したことから、起痒物質（各種MRGPR作動薬）により誘発される痒み行動に対するこれら化合物の効果を評価した。まずMRGPRA3の機能を阻害する化合物A（アドレナリン受容体拮抗薬）はクロロキンと共投与することで、引っ掻き行動の有意な減少が確認できた。しかしながら化合物Aは引っ掻き行動だけでなくマウスの行動量を著しく低下させた。またMRGPRC11の機能を阻害する化合物B（天然に存在する有機化合物）の効果を検証するため、MRGPRC11作動薬のbovine adrenal medulla 8-22（BAM8-22）と化合物Bを皮内に共投与したところ、引っ掻き行動に有意な差は認められなかった。一方で同じくMRGPRC11を活性化するSLIGRLへの化合物Bの効果を検証した結果、SLIGRL単独投与に比べて化合物Bとの共投与により引っ掻き行動に抑制傾向が認められた。
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