Unravelling the role of MRGPRs in itch transmission using activity compounds acquired by drug screening and the potential for drug discovery

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K16502
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 48030:Pharmacology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Yamashita Tomohiro 九州大学, 薬学研究院, 助教 (30645635)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: かゆみ / DRG / 創薬探索 / MRGPRA3 / MRGPRC11 / ドラッグリポジショニング / エコファーマ

Outline of Final Research Achievements

Using high-throughput screening technologies and chemical compound libraries, we identified compound X as being the one that selectively activates MRGPRA3 with efficacy compared to chloroquine and also without affecting other MRGPRs. Intradermal injection of compound X in mice increased pruriceptive scratching behavior in a histamine-independent manner and did not produce nociceptive wiping behavior. Further, we showed that compound X-induced itch is mediated by the gastrin-releasing peptide receptor (GRPR), which is essential for itch transmission. We also found compounds with antagonists against MRGPRA3 or MRGPRC11.

Free Research Field

創薬薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

かゆみメカニズムの全容解明やかゆみを制御する薬の開発には、かゆみシグナルを末梢から脊髄に伝達する各種分子の働きや役割のさらなる理解が必要である。
本研究ではハイスループットスクリーニング技術と幅広い化合物ライブラリーを駆使することで、新たなMRGPRA3アゴニストとして化合物Xを見出し、この化合物Xの行動評価を行った結果、ヒスタミン非依存的なかゆみ行動を誘発することが分かった。
MRGPRA3を介するかゆみの伝達経路や潜在能力を明らかにした本研究成果は、かゆみメカニズムの一端を明らかにし、さらには新たな止痒薬の開発に貢献することも期待されるため、学術的意義や社会的意義が高いと考えられる。