免疫抑制受容体PD-1による遺伝子発現制御システムの複合的オミクス解析

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K16522
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 清水 謙次 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任助教 (60837061)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: T細胞 / PD-1 / CAGE / ATAC-seq

Outline of Annual Research Achievements

近年、抗PD-1抗体によるがんの治療が注目を集めている。しかし、PD-1がTCRシグナルで誘導される遺伝子発現にどのような影響を及ぼすかは分かっていなかった。これまでの研究により、PD-1によって発現が抑制されやすい遺伝子とされにくい遺伝子が存在すること、遺伝子発現に必要なTCR刺激強度（EC50）が高い遺伝子ほどPD-1によって発現が抑制されやすいことを見出したことから、本研究では各遺伝子のEC50およびPD-1感受性が決定される機構の解明を目的とした。
遺伝子発現解析とATAC-seqの結果から、TCRシグナルで誘導される遺伝子は、プロモーターのCpG頻度、ATACシグナルの強度、刺激前の発現量によって、複数のグループに分類されることを見出した。それらの中で、CpG頻度、ATACシグナル、刺激前の発現量が高いグループはEC50が低く、PD-1による抑制を受けにくい傾向を有していた。反対に、CpG頻度、ATACシグナル、刺激前の発現量が低いグループはEC50が高く、PD-1による抑制を受けやすい傾向を有していた。
また、TCR刺激後に上昇するATACピークのEC50を計算したところ、遺伝子発現と同様に、EC50が高いATACピークほど、PD-1による抑制を受けやすいことを見出した。一方で、それらのATACピークのEC50と近傍の遺伝子のEC50には相関は認められなかった。このことから、遺伝子のEC50は近傍のプロモーターに加えて、遠方のエンハンサーに強く影響を受けていると考えられた。
以上の結果から、PD-1による抑制を受けやすい遺伝子はクロマチンの状態に特徴があることが分かった。すなわち、T細胞の状態によってPD-1の影響が異なることが示唆された。また、PD-1を標的とした治療を行う際にクロマチンの状態を変化させることで、治療効果の増強や副作用の軽減が可能になると期待される。