Significance of tissue-specific splicing variants of the type 2 ryanodine receptor

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K16543
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: Makino Mai 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (10736870)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: リアノジン受容体 / カルシウムイオン / スプライシングバリアント / インスリン生合成 / ゲノム編集

Outline of Final Research Achievements

The type 2 ryanodine receptor (RyR2), a Ca2+ channel in endoplasmic reticulum involved in insulin biosynthesis in pancreatic β cells, has two tissue-specific splicing variants, “cardiac-type” containing exon 75 and “islet-type” lacking exon 75. To elucidate the significance of “islet-type” in pancreatic β cells, the splice type of RyR2 was altered to “cardiac-type” by mutating the unique splice donor site of intron 75 in RYR2 gene “gg” to “gt” in human pancreatic β cell-derived 1.1B4 cells, resulting in the decline in insulin biosynthesis. In addition, glucose responsiveness was decreased in “cardiac-type” islets of genome-modified mice. These results suggest that “islet-type” RyR2 is important for insulin biosynthesis in pancreatic β cells.

Free Research Field

生化学・分子生物学・糖尿病学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

RyR2の選択的スプライシングは組織特異的であることから組織の機能との関連が予想された。今回の研究結果より，膵β細胞においてRyR2のスプライス型（発現型）を「膵β細胞型」から「心筋型」へ変化させるとインスリン生合成機能が障害されることが示され，インスリン生合成機能において「膵β細胞型」RyR2が重要である可能性が示唆された。本研究の成果は，糖尿病の発症原因の一つである膵β細胞の機能低下の詳細なメカニズムの解明においてRyR2の機能異常という新しい知見を提供できるものであり，糖尿病の新たな治療薬の開発研究にも貢献しうると考える。