Role of rho0 phenotype on acquisition of gemcitabine resistance in pancreatic ductal carcinoma

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K16564
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 谷 里奈 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20783872)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 膵癌 / 薬剤耐性 / 低酸素 / ρ0形質

Outline of Annual Research Achievements

膵癌は低酸素状態を特徴のひとつとするが、われわれは低酸素が膵癌細胞の化学療法抵抗性に寄与していることを発見した。MIA-PaCa-2ヒト膵癌細胞株のゲムシタビン（GEM）感受性は、CoCl2を用いた低酸素下(HOX）では、正常酸素下（NOX)に比べて低下した。ROSはGEM処理によりNOXでは増加したがHOXでは増加しなかった。HOXではMIA-PaCa-2細胞は酸化的リン酸化と解糖系の両方が抑制され、静止状態に移行した。さらに、HOXによりMIA-PaCa-2細胞の幹細胞性は亢進した。HOX+GEMの長期持続処理によりMIA-PaCa-2から誘導されたGEM耐性株では、HOXでROSとミトコンドリア膜電位が低下し、幹細胞性やEMTの亢進とミトコンドリアDNA障害が認められた。このGEM耐性株に中鎖脂肪酸を処理し酸化的リン酸化を強制的に促進するとROSの上昇とGEM感受性の亢進が認められた。これらの知見から、低酸素により誘導されたGEM耐性はエネルギー代謝の標的化により克服される可能性が示唆された。このように、膵癌に特徴的とされる低酸素環境において前年度までに検討した部分ρ0形質と同様の変化がより短期間に生じることが明らかになった。膵のような低酸素環境下で抗癌剤投与を行うことでより薬剤耐性が惹起しやすいことが示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 南通大学(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: 南通大学
• [Journal Article] Nutritional intervention for cancer sarcopenia (2021)
  • Author(s): Takuya Mori、Akira Kido、Isao Kawahara、Shota Nuaga、Yoshihiro Miyagawa、Kei Goto、Shiori Mori、Shingo Kishi、Kiyomu Fujii、Rina Fujiwara-Tani、Hiroki Kuniyasu
  • Journal Title: Annals of Musculoskeletal Medicine Volume: 5 Pages: 001～004
  • DOI: 10.17352/amm.000024
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of Glycated High Mobility Group Box-1 in Gastric Cancer (2021)
  • Author(s): Kishi Shingo、Nishiguchi Yukiko、Honoki Kanya、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Kawahara Isao、Goto Kei、Nakashima Chie、Kido Akira、Tanaka Yasuhito、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Pages: 5185～5185
  • DOI: 10.3390/ijms22105185
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Enhancement of Anti-Tumoral Immunity by β-Casomorphin-7 Inhibits Cancer Development and Metastasis of Colorectal Cancer (2021)
  • Author(s): Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Goto Kei、Nakashima Chie、Nishiguchi Yukiko、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Pages: 8232～8232
  • DOI: 10.3390/ijms22158232
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of Vitamin B2 and Vitamin E on Cancer-Related Sarcopenia in a Mouse Cachexia Model (2021)
  • Author(s): Mori Takuya、Goto Kei、Kawahara Isao、Nukaga Shota、Wakatsuki Yuma、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Kido Akira、Honoki Kanya、Tanaka Yasuhito、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: BioMed Volume: 1 Pages: 50～62
  • DOI: 10.3390/biomed1010004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BRAF Mutation Is Associated with Hyperplastic Polyp-Associated Gastric Cancer (2021)
  • Author(s): Fujiwara-Tani Rina、Okamoto Ayaka、Katsuragawa Hiroyuki、Ohmori Hitoshi、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Nakashima Chie、Kawahara Isao、Hojo Yudai、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Mizumoto Takeshi、Nagai Kenta、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Pages: 12724～12724
  • DOI: 10.3390/ijms222312724
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Linoleic Acid Upregulates Microrna-494 to Induce Quiescence in Colorectal Cancer (2021)
  • Author(s): Ogata Ruiko、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Rika、Iwata Naoya、Ohmori Hitoshi、Sasaki Takamitsu、Nishiguchi Yukiko、Nakashima Chie、Goto Kei、Kawahara Isao、Fujiwara-Tani Rina、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Pages: 225～225
  • DOI: 10.3390/ijms23010225
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The regulation of mitochondria metabolism is correlated with gemcitabine resistance in MIA-PaCa-2 cell line. (2021)
  • Author(s): Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Mori S, Kishi S, Kuniyasu H
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん性心臓悪液質におけるミトコンドリア変化の検討 (2021)
  • Author(s): 谷 里奈、森 汐莉、岸 真五、國安弘基
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Presentation] 低酸素が膵癌の化学療法抵抗性獲得に与える影響 (2021)
  • Author(s): 高木忠隆、谷 里奈、森 汐莉、赤堀宇広、中川顕志、長井美奈子、岸 真五、寺井太一、庄 雅之、國安弘基
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Presentation] Impairment of myocardial differentiation in cancer-associated cardiac cachexia. (2021)
  • Author(s): Fujiwara-Tani R, Nukaga S, Mori S, Kishi S, Goto K, Kawahara I, Ohmori H, Kuniyasu H
  • Organizer: 80th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Presentation] New therapeutic strategy targeting hypoxia-induced mitochondrial dysfunction and stemness in pancreatic cancer. (2021)
  • Author(s): Takagi T, Fujiwara-Tani R, Mori S, Akahori T, Nishiwada S, Nakagawa K, Nagai M, Kishi S, Terai T, Sho M, Kuniyasu H
  • Organizer: 80th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Remarks] 奈良県立医科大学分子病理学
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/