アルファシヌクレイン伝播メカニズムの解析

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K16610
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 樽野 陽亮 京都大学, 医学研究科, 助教 (40817235)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: αシヌクレイン / 伝播 / 神経活動

Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病（PD）は運動障害を主徴とし、約1000人に１人が罹患するアルツハイマー病（AD)に次いで2番目に頻度が高い神経変性疾患であり、病理学的にはα-シヌクレイン（α-Syn）の凝集体であるレビー小体を特徴とする。これまでα-Synの凝集体はプリオンタンパク質のように神経細胞から神経細胞へと次々と伝播し増幅していくことが分かってきたが、どのような機構で伝播が生じるかについては分かっていることが少ない。本研究では神経活動の抑制によりα-Syn凝集体の伝播が変化することを実験的に確認し、α-Syn凝集体の伝播メカニズムにおける神経活動の関与の解明を試みる。さらに薬剤により神経活動を抑制することでα-Syn凝集体の伝播が変化するかについても検討する。これまでマウスの嗅球へα-Syn凝集体を接種し、同側の鼻腔を閉鎖することで嗅覚刺激による神経活動を抑え、α-Syn凝集体の伝播の抑制が生じるかを確認した。神経活動と伝播の関連性についての得られたこれらのデータを元に、前年度はさらに薬剤による神経活動抑制を行いα-Syn凝集体の伝播を抑制できるかについて検討を行い、α-Syn凝集体の伝播が薬剤によっても抑制できる可能性が得られている。今後はさらにデータを蓄積する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

おおむね順調に進行。
これまで物理的に鼻腔を閉鎖し神経活動を低下させ、aSN凝集体伝播を制御することができるか取り組んできたが、マウスが自身で鼻腔の閉鎖物を除去してしまうなど手技安定性に問題が生じた。前年度から薬剤による神経活動抑制を行い、伝播抑制と機序解明について取り組んでいる。

Strategy for Future Research Activity

鼻腔閉鎖によりaSN凝集体伝播を制御ができる可能性が示唆されたが、安定したデータの取得に問題があった。その後興奮性シナプス伝達を制御する薬剤を使用し薬剤的に神経活動を低下させ、aSN凝集体伝播が制御できるか検討する。今後は薬剤的神経活動制御によるaSN凝集体伝播制御について検討し、神経活動と伝播についてのメカニズムの解明を目指す。

Causes of Carryover

鼻腔閉鎖によりaSN凝集体伝播を制御ができる可能性が示唆されたが、安定したデータの取得に問題があった。興奮性シナプス伝達を制御する薬剤を使用し薬剤的に神経活動を低下させ、aSN凝集体伝播が制御できるか検討し、神経活動と伝播についてのメカニズムの解明実験を行う。