AIREによる糖尿病抵抗性獲得機構の実験病理学的解析

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K16613
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 松本 穣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (30836250)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: AIRE / I型糖尿病 / Xcr1陽性樹状細胞 / NOD

Outline of Annual Research Achievements

I型糖尿病の患者は世界的に増加の一途を辿っており、緊急性の高い研究課題である。I型糖尿病の原因は未だに不明であるが、その原因究明にヒトと極めて類似した病態を示すNODマウスが利用できる。他方、AIREは遺伝性自己免疫疾患であるAPS-1の原因遺伝子であり、AIREの機能欠損に伴い内分泌臓器を標的とする自己免疫病態を呈する。AIREは主に胸腺髄質上皮細胞（mTEC）に発現し、胸腺内で組織特異的自己抗原の提示を制御することによって、自己寛容の成立に必須の役割を担うと考えられている。
これら2つの事実から、mTECや樹状細胞を含む骨髄由来抗原提示細胞（BM-APC）においてAIREを付加的に発現させれば、NODにおけるI型糖尿病を阻止できるのではないかと考えた。そこで、MHC class II promoter下にヒトAIRE遺伝子を挿入したトランスジェニックマウス（AIRE-Tg）を作製したところ、期待した通り、糖尿病の発症を完全に抑えることができた。
骨髄移植を用いた実験により、ヒトAIREを発現するBM-APCが糖尿病抵抗性を担うことが明らかとなった。更なる検討により、BM-APCのうち、膵臓β細胞関連抗原の提示に重要な役割を担うXcr1陽性樹状細胞（Xcr1+ DC）がAIREの発現レベルに応じて減少していることが判明した。このXcr1+ DCの減少が糖尿病抵抗性の直接的な原因であることは、AIRE-Tgと野生型のNOD scidマウスの骨髄細胞を共移植することにより確認した。さらに、AIRE-Tgに残存するXcr1+ DCの遺伝子発現の変化についても確認するため、RNA-seqによる解析を行った。
このAIREによる自己免疫病態修復メカニズムの解析により、原因不明の難病であるI型糖尿病の発症機構、およびAIREによる自己寛容の成立機構の解明への新たな展望が期待される。