Th2細胞分化過程におけるレギュロームマップ作成と新規エピゲノム制御因子の同定

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K16683
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 木内 政宏 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (30823629)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 免疫 / ヘルパーT細胞 / エピジェネティクス / TCR / H3K4メチル化 / CXXC1 / Th2

Outline of Annual Research Achievements

免疫系における遺伝子転写のエピジェネティックな制御は、正常および病的な炎症を適切に制御するために重要である。エピジェネティックな修飾の代表例は、DNAシトシンのメチル化とヒストン修飾であり、これらの異常は、リンパ球やマクロファージなどの免疫細胞の機能異常ひいては病的な炎症や自己免疫疾患を引き起こす。哺乳類ゲノム中のCG配列の70-80%はシトシンメチル化を示し、遺伝子発現の抑制を担う機構として広く認知されている。システイン（C）を多く含むCxxCドメインは、非メチル化CG配列に結合し、様々な転写調節因子と相互作用して、エピゲノムの制御を行う。
これらのCXXC1ドメインを持つ分子の中で、最初に同定されたCxxCドメインを持つタンパク質であるCXXC1は、非メチル化CG配列に結合することも明らかとなっている。我々は、このCXXC1に着目しその免疫系における働きを解析した。
CXXC1はヒストンH3K4メチル化酵素SETD1A/Bと相互作用し、ES細胞における遺伝子制御に関わることが知られていたが、免疫系における働きについてはほとんど報告がなかった。我々は、CXXC1がT細胞受容体（TCR）及び共刺激受容体（coreceptor）からの刺激によってオンオフが制御される遺伝子群の制御に重要であることを突き止めた。特に、Th2において、CXXC1依存的に制御される遺伝子が、CXXC1を含むヒストンH3K4メチル化酵素複合体を介して分化後期に遺伝子発現を再上昇させることで、Th2細胞の過剰な分化を抑制し、適切な分化に誘導する新規の分化制御機構を明らかにした。また、Cxxc1欠損マウスでは、Th1細胞およびTh2細胞の両方を介する好中球・好酸球混合型の病的炎症が増強されることを示唆し、CXXC1は、抗原特異的なTh1およびTh2細胞の適切な分化を制御することで、病的炎症を抑制していることが明らかとなった。本年度、これらの結果をまとめ、Kiuchi et al., J Exp Med. 2021に報告を行った。

Research Products

• [Journal Article] Nematode ascarosides attenuate mammalian type 2 inflammatory responses (2022)
  • Author(s): Shinoda Kenta、Choe Andrea、Hirahara Kiyoshi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Ichikawa Tomomi、Hoki Jason S.、Suzuki Akane S.、Bose Neelanjan、Appleton Judith A.、Aroian Raffi V.、Schroeder Frank C.、Sternberg Paul W.、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 119(9) Pages: -
  • DOI: 10.1073/pnas.2108686119
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epigenetic regulation of inflammation by CxxC domain‐containing proteins (2021)
  • Author(s): Onodera Atsushi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Immunological Reviews Volume: 305 Pages: 137～151
  • DOI: 10.1111/imr.13056
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD4+ T cells in inflammatory diseases: pathogenic T-helper cells and the CD69-Myl9 system (2021)
  • Author(s): Nakayama Toshinori、Hirahara Kiyoshi、Kimura Motoko Y、Iwamura Chiaki、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Onodera Atsushi、Hashimoto Kahoko、Motohashi Shinichiro
  • Journal Title: International Immunology Volume: 33(12) Pages: 699～704
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab053
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] マウス気管移植モデルを用いた拒絶反応におけるPD-L1の関連についての検討 (2021)
  • Author(s): 海寳 大輔, 鈴木 秀海, 松本 寛樹, 豊田 行英, 稲毛 輝長, 田中 教久, 坂入 祐一, 中島 崇裕, 木内 政宏, 本橋 新一郎, 中山 俊憲, 吉野 一郎
  • Journal Title: 移植 Volume: 56(1) Pages: 94
• [Journal Article] マウス同所性肺移植モデルを用いた拒絶反応におけるPD-L1の関連についての検討 (2021)
  • Author(s): 海寳 大輔, 鈴木 秀海, 松本 寛樹, 苅田 涼, 平井 有紀, 太枝 帆高, 西井 開, 伊藤 祐輝, 小野里 優希, 豊田 行英, 稲毛 輝長, 田中 教久, 坂入 祐一, 中島 崇裕, 木内 政宏, 本橋 新一郎, 中山 俊憲, 吉野 一郎
  • Journal Title: 日本呼吸器外科学会雑誌 Volume: 35(3) Pages: RO17-1
• [Journal Article] 生化学(分子生物学)2 病原性記憶Th細胞による難治性炎症疾患の病態形成機構 (2021)
  • Author(s): 木内 政宏, 平原 潔, 中山 俊憲
  • Journal Title: Annual Review 神経 Volume: 2021 Pages: -
• [Presentation] The Cxxc1 subunit of the Trithorax complex directs epigenetic licensing of CD4+ T cell differentiation (2021)
  • Author(s): Masahiro Kiuchi., Atsushi Onodera., Kota Kokubo., Eiryo Kawakami., Haruhiko Koseki., Kiyoshi Hirahara., Toshinori Nakayama.
  • Organizer: 第50回 日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Trithorax Cxxc1-directed epigenetic machinery licensing CD4+ T cell differentiation (2021)
  • Author(s): Masahiro Kiuchi., Atsushi Onodera., Kota Kokubo., Tomomi Ichikawa., Eiryo Kawakami., Naoya Takayama., Koji Eto., Haruhiko Koseki., Kiyoshi Hirahara., Toshinori Nakayama.
  • Organizer: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/jisseki/index.html