制御性T細胞の系列安定性を規定する細胞内代謝メカニズムの解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K16684
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 中島 啓 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80771196)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 制御性T細胞 / 系列安定性 / DNA脱メチル化 / 細胞内代謝 / TCR刺激

Outline of Annual Research Achievements

転写因子Foxp3を発現した制御性T細胞(Treg)は広範な免疫抑制機能を示し、自己免疫寛容と免疫恒常性の維持に必須の役割を担っている。これまでにTregへの運命決定はFoxp3発現の有無だけではなく、Foxp3遺伝子座のTreg-specific demethylation region[TSDR]と呼ばれる発現制御領域のDNA脱メチル化により制御されることが分かってきた。しかしながら、現時点でこのエピゲノム形成の分子基盤はほとんど明らかにされていない。そのため、例えばin vitroでナイーブT細胞からTCR刺激を与えることで誘導されるiTregの培養系において、安定的なFoxp3発現を獲得したiTregを誘導することが出来ず、Tregを用いた細胞療法にとって大きな障害となっている。
本研究はTCR刺激依存的な細胞内代謝リプログラミングがTSDR脱メチル化制御に寄与しているという発見をもとに、Tregエピゲノム形成に重要なTCR刺激依存的な代謝経路を明らかにすることを目的とした。その結果、TCR刺激の強さおよび刺激時間依存的にiTregのTSDR脱メチル化とFoxp3発現の安定性が亢進することが分かった。また、そのメカニズムとして、TCRシグナルの下流に位置し、細胞内代謝に重要な役割を担っているmTORC1の活性化依存的にTSDR脱メチル化が制御されていることが分かった。さらにmTORC1がDNA脱メチル化誘導酵素TET(Ten-eleven translocation)ファミリーの1つであるTET2の発現をタンパクレベルで増加させるという予備検討結果も得られた。以上の結果から、TCR刺激依存的に活性化したmTORC1がTETタンパクの発現を増加させることで、TSDR脱メチル化を制御している可能性が示唆された。