2020 Fiscal Year Annual Research Report
塩分負荷と免疫システムをつなぐマクロファージにおけるWNKシグナルの機能探究
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19K16686
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
新井 洋平 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (40824339)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | WNKシグナル / マクロファージ / サイトカイン / 敗血症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
塩分過剰摂取が免疫系を活性化することが示され、塩分制御と免疫機構の関連は注目されている。腎臓の塩分排泄を担う分子機構であるWith-no-lysine kinase(WNK)は腎外組織でも多彩な機能があるが、マクロファージにおける役割は不明であった。本研究では，WNK1のマクロファージにおける炎症性サイトカイン産生および活性化の新たな制御機構を示した。
①炎症性サイトカイン産生の制御：マクロファージ様細胞株であるRAW264.7細胞とマウス腹腔マクロファージで、リポ多糖(LPS)で刺激するとWNK1の蛋白量が増加した。shRNAでWNK1ノックダウンを行ったRAW264.7細胞およびWNK1ヘテロノックアウトマウスの腹腔マクロファージでは、LPS刺激で誘導される炎症性サイトカインおよび活性化マーカーの発現が増強した。②マウス敗血症モデルにおける炎症制御：WNK1ヘテロノックアウトマウスでは、LPS腹腔内投与後の血漿中の炎症性サイトカイン濃度が上昇した。③TAK1 TGFβ-activated kinase 1(TAK1)の機能調節：WNK1ノックダウンを行ったRAW264.7細胞では、LPS誘導性の炎症シグナルを担うTAK1の蛋白量が増加した。さらにTAK1の下流に位置するNuclear factor kappa B(NFκB)の核内移行やMitogen-activated protein kinase(MAPK)の活性化が増加した。TAK1 阻害薬により、WNK1ノックダウンに伴うNFκBの核内移行やMAPKの活性化および炎症性サイトカイン産生の増強作用はキャンセルされた。
以上の知見から、WNK1-TAK1シグナル伝達経路はLPS誘導性の炎症性サイトカインの制御機構およびマクロファージの活性化機構に関与し、サイトカインストームの新たな治療ターゲットとなることが期待される。
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