2020 Fiscal Year Annual Research Report
抑制性免疫補助受容体LAG-3によるがん免疫応答制御機構の解析と免疫療法への応用
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19K16694
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
丸橋 拓海 東京大学, 定量生命科学研究所, 助教 (60743961)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 免疫チェックポイント分子 / LAG-3 / がん免疫 / ヘルパーT細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果が証明されて以降、がん免疫療法は大きな注目を集めているものの、依然として解決すべき課題が多く残されている。研究代表者らはこれまでに抑制性免疫補助受容体LAG-3によるCD4陽性ヘルパーT細胞（Th細胞）応答抑制機構を明らかにしており、LAG-3を標的とすることでTh細胞の活性化を特異的に制御できることが示唆されていた。そこで本研究課題では、LAG-3およびTh細胞のがん免疫応答における機能を検証し、Th細胞の活性化制御による新規がん免疫療法の開発することを目的とした。
LAG-3遺伝子欠損マウスと複数のがん細胞株移植モデルを用いた解析を通して、LAG-3遺伝子欠損によってがんワクチンの効果が増強され、腫瘍の増殖が有意に抑制されることを見出した。このがん免疫応答へのTh細胞の関与を検証するために抗CD4抗体投与によるCD4陽性T細胞の除去を行ったところ、期待に反して腫瘍の顕著な退縮が認められた。これはがん免疫応答を強力に抑制するCD4陽性制御性T細胞も同時に除去されたためであると考えられる。一方で、腫瘍浸潤CD4陽性Th細胞についてフローサイトメトリーによって解析したところ、LAG-3遺伝子欠損マウスにおいて、CD8陽性細胞障害性T細胞の活性化に重要とされているIFN-γを産生するTh1細胞が野生型に比べて有意に増加していることを見出したことから、がん免疫応答においてLAG-3およびTh細胞が重要な働きをしていることが強く示唆された。今後、LAG-3阻害抗体とTh細胞を標的としたがんワクチンを用いて、Th細胞活性化を介した抗腫瘍効果の増強の可能性を検討していく予定である。
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