静止期維持因子p57を指標としたがん幹細胞の網羅的探索とがん根治治療モデルの確立

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K16716
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 比嘉 綱己 九州大学, 生体防御医学研究所, 学術研究員 (60826238)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: がん幹細胞 / 組織幹細胞 / 腸管幹細胞 / 静止状態

Outline of Annual Research Achievements

申請者らはこれまでに、細胞周期の長期停止を司る分子（CDKインヒビター）の一つであるp57の系統追跡マウスを作製し、腸管や胃上皮などにおいて当該組織の静止状態の幹細胞を同定できることを立証していた。そこでこの知見をがん幹細胞にも拡大し、p57を指標とした各種がんにおける幹細胞分画の同定と、それらを標的とする新規のがん治療モデルの構築を目的として研究を行ってきた。
まず、ApcΔ716マウスにおいて腸管腫瘍内でのp57陽性細胞の系統追跡を行い、腸管腫瘍のp57陽性細胞が恒常的ながん幹細胞として機能すること、その幹細胞活性が5-FUなどの抗がん剤治療によって活性化されることを示した。このほか胃がんや乳がんでの系統追跡でもp57陽性細胞ががん幹細胞として機能することを見出した。
2019年度までに作製したp57-DTR (diphtheria toxin receptor)-Venusノックインマウスの正常腸管から、in vitroでの遺伝子変異導入により大腸がんオルガノイドを作製し、野生型マウスの大腸に同所性移植する系を確立し、diphtheria toxin（DT）投与によりp57陽性細胞を特異的にアブレーションできることを確認した。この実験系において、担がんマウスに5-FUまたはDTを単独で投与したところ、その治療効果は部分的であった。一方、5-FUとDT投与を組み合わせた治療群においては、無治療群や5-FU/DT単独投与群と比べて顕著な腫瘍サイズの抑制が見られた。これらの結果から、p57陽性細胞を標的とした治療と既存の抗がん剤治療を組み合わせることによって、腫瘍の治療後再発を効果的に抑制できることがわかった。

Remarks

本申請課題における結果は国際学術雑誌に投稿中であり、現在リバイス実験を行っているところである。