2020 Fiscal Year Research-status Report
Defective syste-level regulation of Aurora B underlies chromosomal instability
| Project/Area Number |
19K16727
|
|---|
| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
|---|
Principal Investigator |
趙 民知 公益財団法人がん研究会, がん研究所 実験病理部, 研究員 (80808866)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | Aneuploidy / Chromosomal instability / Non-coding RNA / CPC / Aurora B kinase |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
染色体センジャー複合体(CPC; Chromosomal Passenger Complex)はセントロメアに局在し、細胞の正確な染色体の分配を保証する。私たちの先行研究では、HP1(Heterochromatin Protein 1)がCPCに結合し、その活性強化に必要であることと、がん細胞ではCPCに対するHP1の結合量が減少していることを報告した。本研究では、HP1とセントロメア由来の非コードRNA(ncRNA; non-coding RNA)によるCPC機能制御の可能性を検討することで、がん細胞の染色体不安定性獲得機構を明らかにすることを目指している。これまで、正常二倍体細胞由来のトリソミー細胞でCPCに結合するHP1の量が減少していることを観察し、がん細胞では、CPC機能の破綻による染色体異数体化が、逆にCPC機能の低下を誘導するという「負のサイクル」により染色体不安定性獲得が起こることを見出した。これらの知見を踏まえて、2020年度は以下の知見を得た。
１．マウスの正常幹細胞に比べて、グリオーマのがん幹細胞では、CPC機能の低下とともに染色体分配エラーとAneuploid細胞が多く観察された。この結果から、「負のサイクル」による染色体不安定性の獲得が、がん細胞の悪性化に寄与することを見出した。
２．続いて、RNA Polymerase IIの阻害剤を処理した細胞で、CPCのセントロメアへの局在が減少していることを観察した。この結果から、セントロメア由来のncRNAがCPCのセントロメアの局在や機能を制御する可能性が示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2020年度に計画していた実験を予定通り実施し、「がん細胞はCPCの機能とプロイディの変化の間に形成されるネガティブ・フィードバックにより、染色体不安定性を獲得することで、がんの進行・悪性化を誘導する」ことを見出した。本研究は順調に進展していると言える。
|
| Strategy for Future Research Activity |
2020年度の研究で、「がん幹細胞は、細胞間の不均一性が高く二倍体から四倍体までのさまざまなPloidyを持つ細胞から構成されている」ことを見出した。この結果を踏まえて、2021年度には以下の研究を行う。
１．染色体異数体化過程にCPCの機能が重要であるから、「Ploidyが異なる細胞は、それぞれCPCの機能やがん幹細胞性が異なる」という仮説を立てた。これを検討するため、がん幹細胞をシングルセルから単クローン化し、ploidyとCPCの機能や動能を観察し、染色体異数体化とがん幹細胞性との関連性を調べる。
２．Aurora Bの活性強化に必要であるHP1についてもRNAとの関連性を解析する。セントロメアにおけるHP1やCPCに対するRNAの役割を理解することを目指す。
|
| Causes of Carryover |
コロナ感染症の影響で試薬の欠品や納期の遅れなどがあり、未使用額が生じた。
2021年度は、計画している研究に加えて、クローンのNGS解析を計画しているため、次年度使用額を使用する予定である。
|
Research Products
(2 results)
