2022 Fiscal Year Annual Research Report
Defective syste-level regulation of Aurora B underlies chromosomal instability
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19K16727
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
趙 民知 公益財団法人がん研究会, がん研究所 実験病理部, 研究員 (80808866)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | Aneuploidy / Chromosomal instability / Non-coding RNA / CPC / Aurora B kinase |
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| Outline of Annual Research Achievements |
染色体センジャー複合体(CPC; Chromosomal Passenger Complex)はセントロメアに局在し、細胞の正確な染色体の分配を保証する。私たちの先行研究では、HP1(Heterochromatin Protein 1)がCPCに結合し、その活性強化に必要であることと、がん細胞ではCPCに対するHP1の結合量が減少していることを報告した。本研究では、HP1とセントロメア由来の非コードRNA(ncRNA; non-coding RNA)によるCPC機能制御の可能性を検討することで、がん細胞の染色体不安定性獲得機構を明らかにすることを目的とした。2021年度までに、「CPC機能の低下と染色体異数体化とのあいだで形成される「負のサイクル」による染色体不安定性の獲得が、がん細胞の悪性化に寄与する」ことと、プロイディが異なるがん幹細胞は、そのCPC機能の程度とがん幹細胞性も異なることを見出し、「染色体異数体化とがん幹細胞性との関連性」を示唆した。さらに、転写障害によりCPC機能強化に必要であるHP1がセントロメアに集合しないことを観察し、「RNAがHP1を介しCPCをセントロメアに集める働きをしていること」が示唆された。また、これらの知見を踏まえて、2022年度は以下の知見を得た。
１．がん幹細胞では、正常幹細胞に比べて、CPCに対するHP1の結合量が減っていることと、HP1のセントロメア集合度合が減少していることを見出し、「がんの悪性化過程における染色体不安定性獲得機構としてHP1を介したCPCの機能低下」が示唆された。
２．HP1ヒンジ領域の正電荷アミノ酸を不電荷アミノ酸に置換するとセントロメア局在ができなくなることを見出し、2021年度の成果と合わせて、「セントロメアへのHP1の集合には、ヒンジ領域の正電荷アミノ酸とRNAの静電相互作用が重要である」ことを示唆した。
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