2021 Fiscal Year Annual Research Report
NASH／NAFLD肝癌に対するファルネシル転換酵素阻害薬による新規治療戦略
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19K16776
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
田中 智和 佐賀大学, 医学部, 助教 (60781903)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ファルネシル転換酵素阻害薬 / NAFLD/NASH肝癌 / HIF-1α / ファルネシル化 / 抗炎症反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝細胞癌細胞株としてHepG2、Hep3B、HuH-7を、またファルネシル転換酵素阻害薬（FTI）を継続使用、全てのvitro実験は常酸素下で実施し、炎症惹起モデル（サイトカインカクテル：TNFα+IFNγ+LPS添加）および脂肪滴産生モデル（パルミチン酸添加）を用いた。最終年度の研究として、in vitroおよびin vivo実験で以下の成果を得た。
＜in vitro＞炎症惹起モデルおよび脂肪滴産生モデルにおいて、FTI投与による強力な細胞増殖抑制および死細胞率の増加を確認してきたが、Cleaved caspase-3およびPARPの発現を評価し、アポトーシスを引き起こしていることを明らかにした。また、FTIのHIF-1α抑制効果により、Glucoseの細胞内取り込みが低下し、さらにLactateの産生が抑制されることを確認した。両モデルにおけるFTIの抗炎症効果に関し、既に評価したIL-6の制御に加え、NF-κBの活性およびTGF-βの発現を制御することを明らかにした。
＜in vivo＞
NAFLD/NASH肝癌モデルとしてSTAMマウスに加え、Diethylnitrosamine（DEN）による肝癌の発癌マウスモデルを作成し、同モデルにおけるFTIの抗腫瘍効果を検証した。まず、DEN＋コリン欠乏高脂肪食飼料（CDAHFD）で脂肪性肝炎変化が認められ、かつ肝細胞癌を形成することを確認した。同モデルにFTIを投与したところ、FTI非投与群に比して一定のサイズを超える腫瘍数を有意に減少させ、また肝体積における腫瘍体積の割合を有意に低下させることを確認した。さらに、マウス血清におけるIL-6を評価したところ、FTI投与群では非投与群に比して低下していた。
以上、NAFLD/NASH肝癌を想定したin vitroおよびin vivoモデルにおいて、FTIの抗腫瘍効果が確認された。
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