2019 Fiscal Year Research-status Report
p53PAD7傍分泌とHippoシグナル経路によるがん抑制機構の解明
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19K16789
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
滝川 雅大 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 特任研究員 (80807834)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | がん抑制遺伝子 / Hippoシグナル経路 / 分泌性タンパク質 / p53 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
代表的ながん抑制遺伝子p53は転写因子としての働きがよく知られており、p53PAD7はその標的遺伝子の一つである。胃がんや乳がんの一部でp53PAD7遺伝子のプロモーター領域が高度にメチル化されていることから、p53PAD7はがん悪性化に関連していることが示唆されている。しかしながらその詳細な働きについてはほとんど解明されていない。本研究の目的は、p53PAD7の分子的な働きを明らかにすることと、がん悪性化との関連を個体レベルで明らかにすることにある。
これまでの解析から、細胞内で発現上昇したp53PAD7タンパク質は細胞外へ分泌される性質があることが明らかになった。p53PAD7は傍分泌（Paracrine）されるというユニークな性質を持つことから、同因子を介した腫瘍微小環境制御機構に焦点を当て研究を進めている。一方で、我々は質量分析法を応用したリガンド-受容体の新しい同定方法を開発している。同手法を用いてp53PAD7の受容体因子の探索を行い、複数のp53PAD7受容体候補の同定に成功してきた。その受容体候補の中から、細胞増殖を制御するHippoシグナル経路との関連が予想される受容体が発見された。本研究では、分子生物学的手法を用いてp53PAD7とHippoシグナル経路との関連が本当に存在しているかを明らかにする。さらに、マウスを用いた実験を通じてがん悪性化への影響を個体レベルで検討する。本研究によってp53PAD7の分子的なメカニズムと、がん悪性化との関連が明らかになれば、シグナル伝達経路に関連する新規の分子標的薬の開発につながる可能性があり、臨床応用の基盤的知見が得られることが期待できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
分泌性タンパク質p53PAD7の性質を調べるために精製タンパク質を作製し、がん細胞株に添加する実験を行っている。その結果、がん細胞株ではHippoシグナル経路に関連する遺伝子群の発現上昇が確認できた。他にも当初予想していた内容を支持する結果を得ているため、おおむね順調に進展していると自認している。
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| Strategy for Future Research Activity |
一部の胃がんや乳がんでp53PAD7の発現量が抑制されていることからがん抑制的な働きが類推されているが、分子的な実態は全く明らかになっていない。今後はp53PAD7とその受容体を介して起こるシグナル伝達経路の変化を詳細に解析し、p53PAD7の分子的な機能を明らかにする。さらに、マウスを用いて移植実験などを行うことで、腫瘍形成能にどのような影響を与えるかを検討する。また同時に、これまでの成果についてまとめた論文の投稿に向けて準備を行う。
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