乳癌組織全エクソン解析データに基づく相同組み換え修復機能の新規測定モデル開発

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K16819
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 谷岡 真樹 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (60573045)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 重複がん

Outline of Annual Research Achievements

2008年から19年の間に国立がん研究センターで診断されたDPBRCA患者27名の腫瘍46例とマッチした正常組織27例について全エクソームシーケンスを実施した。
生殖細胞変異はClinvarとSnpEffに基づいて検出された。ホルマリン由来の変異を除外し、腫瘍のHRDを反映するMutation Signature 3 (Sig3)を算出した。14人（52％）がBRCA2（7人）、BRCA1（6人）、ATM（1人）、TP53（1人）、MRE11（1人）に生殖細胞変異を有していた。乳・卵巣では65％（13/20）が生殖細胞変異を有し、71％（12/17）がSig3陽性であったが、乳・膵臓では7例中変異またはSig3陽性は1例（14％）のみであった。乳がん・卵巣がんの二重原発症例では生殖細胞変異が高頻度に認められ、HRDを有する腫瘍のみが再発したことから、PARP阻害剤による治療戦略が提案される可能性がある。乳がん・膵臓がんの二重原発患者の多くは、加齢に伴う偶発的なものであると思われた。
乳癌と膵臓癌を重複した1名は、LMO2の生殖細胞変異が唯一の候補として見出された。さらに、彼女は乳房と胃にびまん性大細胞型リンパ腫（DLBCL）を2回経験していた。LMO2はDLBCLの予後因子として知られており、53BP1と相互作用して相同組み換えを阻害し、びまん性大細胞型リンパ腫のPARP阻害に合成致死を与えることも知られている。Variant allele frequency（VAF）は生殖細胞では52％であったが乳腺腫瘍で68％とさらに高く、LOH scoreは乳腺腫瘍で24％と高値であった。以上からLMO2の新規変異は、PARP阻害剤に反応するDLBCLLおよびBRCA関連癌の原因となる可能性があると考えられた。
さらに現在神奈川県立がんセンターの重複がんの全エクソン解析を継続している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

神奈川県立がんセンターのサンプルは理化学研究所とAMED＿BINDSの枠組みを活用して解析を行っているため、時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

さらに現在神奈川県立がんセンターの重複がんの全エクソン解析を継続する。

Causes of Carryover

神奈川県立がんセンターのサンプルについて全エクソン解析を行っているが、時間がかかっており、解析費用にうちて次年度使用が発生した。令和6年度も引き続き解析費用に充てる予定である。