2019 Fiscal Year Research-status Report
小児急性骨髄性白血病におけるD型サイクリン遺伝子異常の解明と新規治療法開発
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19K16832
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
松尾 英将 京都大学, 医学研究科, 助教 (80769737)
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2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / 次世代シークエンス / CCND2 / CDK4/6 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小児の急性骨髄性白血病(AML)にみられる染色体異常のうち、最も高頻度であるt(8:21)を有するAML計105例について、ターゲットシークエンスを行った。既報の網羅的遺伝子解析結果と統合し解析したところ、小児AML計149例のうち、11例(7.4%)にD型サイクリンの一つであるCCND2遺伝子の変異を認めた。さらに、TARGET AMLコホートおよびCCLEデータベースを用いて解析したところ、t(8;21)AMLの症例および細胞株では他の病型と比較してCCND2遺伝子が高発現していることを明らかにした。
t(8;21)AML細胞株であるKasumi-1を用いて、CCND2遺伝子をsiRNAでノックダウンしたところ、細胞周期(G1→S)および細胞増殖の有意な抑制がみられた。また、19種類の様々な病型のAML細胞株について、代表的なCDK4/6阻害剤であるPalbociclib、Abemaciclibの効果を検討したところ、t(8;21)AML細胞株であるKasumi-1およびSKNO-1はいずれもIC50が100nM以下と他の病型と比較して高い感受性を示した。
CDK4/6阻害剤は近年乳がんなどの治療薬として有望な結果が多数報告されているが、耐性化の問題も指摘されている。そこで、Kasumi-1・SKNO-1細胞株においてCDK4/6を阻害した際の遺伝子発現の変化をマイクロアレイおよびpathway解析で検討した。その結果、発現変動が上位のpathwayとしてPI3K-AKT signaling pathway、MAP-ERK signaling pathwayが抽出された。これらのpathwayはいずれもオートファジー制御に関与しているため、オートファジーがCDK4/6阻害に対する耐性メカニズムとして働いており、オートファジー阻害剤の併用が有望である可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた小児t(8;21)AML検体の網羅的遺伝子変異解析および細胞株を用いた機能解析、有効な薬剤の検討は予定通り進展している。
また、上述の解析に加え、MLL再構成AMLという別の病型についても網羅的遺伝子解析を行い、新規予後因子の候補を抽出している。現在、海外の共同研究者の協力も得て結果のバリデーションを行っており、そちらの進捗も加味して、(1)当初の計画以上の進展、とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
急性骨髄性白血病(AML)におけるCDK4/6阻害薬とオートファジー阻害薬の併用効果をin vitro、in vivoで調べる。t(8:21)AMLで得られた知見が、他の病型でも確認されるかの検証も同時並行で行う。
新型コロナウイルス感染拡大の影響で研究の縮小・中止を余儀なくされている状況であるが、既に取得済みの網羅的遺伝子解析データを用いたドライ研究を進める。状況が改善すればスムーズに研究を再開できるよう、in silico解析や論文情報収集にも努める。
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| Causes of Carryover |
消耗品を節約して使用した結果、交付額より支出額が少なくなった。
次年度に複数の論文投稿を予定しており、英文校正費や論文掲載料に充てる予定である。国内外の学会参加費にも支出予定である。
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[Journal Article] Transcriptome analysis offers a comprehensive illustration of the genetic background of pediatric acute myeloid leukemia2019
Author(s)
Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Yamato G, Shiraishi Y, Matsuo H, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Kaburagi T, Takeuchi M, Ohki K, Sanada M, Okubo J, Tomizawa D, Taki T, Shimada A, Sotomatsu M, Horibe K, Taga T, Adachi S, Tawa A, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y
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Journal Title
Blood Advances
Volume: 3
Pages: 3157～3169
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] EVI1 triggers metabolic reprogramming associated with leukemogenesis and increases sensitivity to L-asparaginase2019
Author(s)
Yusuke Saito, Daisuke Sawa, Mariko Kinoshita, Ai Yamada, Sachiyo Kamimura, Akira Suekane, Honami Ogoh, Hidemasa Matsuo, Souichi Adachi, Takashi Taga, Daisuke Tomizawa, Motomi Osato, Tomoyoshi Soga, Kazuhiro Morishita, Hiroshi Moritake
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Journal Title
Haematologica
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Coexistence and prognostic significance of EVI1 expression and driver mutations in KMT2A-rearranged acute myeloid leukemia.2019
Author(s)
Hidemasa Matsuo,Kenichi Yoshida,Kana Nakatani,Yasuhiko Kamikubo,Daisuke Tomizawa,Takashi Taga,Nobutaka Kiyokawa,Seishi Ogawa,Manja Meggendorfer,Claudia Haferlach,Souichi Adachi
Organizer
61st ASH Annual Meeting & Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] Recurrent gene mutations in pediatric AML patients by targeted sequencing ―the JCCG study, JPLSG AML-05―.2019
Author(s)
Taeko Kaburagi,Genki Yamato,Norio Shiba,Kenichi Yoshida,Yusuke Hara,Yuichi Shiraishi,Kentaro Ohki,Manabu Sotomatsu,Hirokazu Arakawa,Hidemasa Matsuo,Akira Shimada,Tomohiko Taki,Nobutaka Kiyokawa,Daisuke Tomizawa,Keizo Horibe,Satoru Miyano,Takashi Taga,Souichi Adachi,Seishi Ogawa,Yasuhide Hayashi
Organizer
61st ASH Annual Meeting & Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clinical Features of Pediatric Acute Myeloid Leukemia with TP53 and CDKN2A/2B Copy Number Alterations.2019
Author(s)
Yusuke Hara,Tomohiko Taki,Genki Yamato,Kenichi Yoshida,Yusuke Shiozawa,Norio Shiba,Taeko Kaburagi,Yuichi Shiraishi,Kentaro Ohki,Machiko Kawamura,Manabu Sotomatsu,Hirokazu Arakawa,Hidemasa Matsuo,...,Souichi Adachi,Yasuhide Hayashi
Organizer
61st ASH Annual Meeting & Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clinical significances of patients with KMT2C and PHF6 mutations in pediatric acute myeloid leukemia.2019
Author(s)
Taeko Kaburagi,Genki Yamato,Norio Shiba,Kenichi Yoshida,Yusuke Hara,Yuichi Shiraishi,Kentaro Ohki,Manabu Sotomatsu,Hirokazu Arakawa,Hidemasa Matsuo,Akira Shimada,Tomohiko Taki,Nobutaka Kiyokawa,Daisuke Tomizawa,Keizo Horibe,Satoru Miyano,Souichi Adachi,Takashi Taga,Seishi Ogawa,Yasuhide Hayashi
Organizer
第61回日本小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] Clinical and molecular characterization of pediatric acute myeloid leukemia with TP53 alterations.2019
Author(s)
Yusuke Hara,Tomohiko Taki,Genki Yamato,Kenichi Yoshida,Norio Shiba,Taeko Kaburagi,Yuichi Shiraishi,Kentaro Ohki,Machiko Kawamura,Manabu Sotomatsu,Hirokazu Arakawa,Hidemasa Matsuo,Akira Shimada,Nobutaka Kiyokawa,Daisuke Tomizawa,Takashi Taga,Keizo Horibe,Satoru Miyano,Seishi Ogawa,Souichi Adachi,Yasuhide Hayashi
Organizer
第61回日本小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] Recurrent gene mutations in pediatric AML by targeted sequencing using a 343-gene custom panel.2019
Author(s)
Taeko Kaburagi,Genki Yamato,Norio Shiba,Kenichi Yoshida,Yusuke Hara,Yuichi Shiraishi,Kentaro Ohki,Manabu Sotomatsu,Hirokazu Arakawa,Hidemasa Matsuo,Akira Shimada,Tomohiko Taki,Nobutaka Kiyokawa,Daisuke Tomizawa,Keizo Horibe,Satoru Miyano,Souichi Adachi,Takashi Taga,Seishi Ogawa,Yasuhide Hayashi
Organizer
第81回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Apoptotic cell death induced by p300/CBPSurvivin regulation in triple negative breast cancer.2019
Author(s)
割石菜月,田中直,川口展子,沖中えり佳,小林紫乃,佐々木亜沙美,武田瑞穂,武田佳那子,松尾英将,足立壯一,上久保靖彦
Organizer
第78回日本癌学会学術総会
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[Presentation] Induction of cell death in Malignant rhabdoid tumor (MRT) cells through regulating RUNX-Survivin Axis.2019
Author(s)
三上真充,沖中えり佳,大封智雄,金谷卓弥,小林紫乃,服部悦子,松井恭澄,松尾英将,杉山弘,足立壯一,上久保靖彦
Organizer
第78回日本癌学会学術総会
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[Presentation] Identification of RUNX1-NFATc2 axis as a novel target for overcoming drug-resistant APL.2019
Author(s)
立田俊也,古市華菜,増田達哉,窪田博仁,岩井篤,三上真充,服部悦子,松尾英将,杉山弘,足立壯一,上久保靖彦
Organizer
第78回日本癌学会学術総会
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