2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel cancer treatment aimed at overcoming drug resistance
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19K16834
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
宍戸 裕二 鳥取大学, 医学部附属病院, 助教 (00812702)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 5-アミノレブリン酸 / フェロトーシス / 薬剤耐性癌細胞 / 食道癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、「5-アミノレブリン酸（5-ALA）が食道癌に対してフェロトーシスを誘導することを明らかにし、薬剤耐性癌細胞に対する治療応用を目指す」ことである。フェロトーシスは腫瘍細胞においてはグルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）により抑制されており、さらにヘムオキシゲナーゼ1（HMOX1）の発現亢進によりフェロトーシスが誘導されるとの報告がある。我々は先行実験にて食道癌細胞株KYSE30に5-ALAを投与し、RNAアレイで評価すると最も誘導されている経路の一つにフェロトーシスがあり、特にGPX4が抑制、HMOX1が高発現することを確認していた。
研究成果として、まずGPX4、HMOX1の食道癌における臨床的意義を評価するため食道癌切除検体での免疫染色を行い、GPX4陽性、HMOX1陰性は食道癌において予後不良因子であることを確認した。また、食道癌細胞株に5-ALAを投与するとRNAレベル、蛋白レベルにおいてもGPX4やHMOX1の発現を調整していることが分かった。5-ALAの癌細胞に対する抗腫瘍効果については先行実験で既に確認していたが、この抗腫瘍効果はフェロトーシス阻害薬であるフェロスタチン-1にて抑制されるため、5-ALAによってフェロトーシスが生じていることが証明された。最後に食道癌細胞株を皮下移植したヌードマウスに対して5-ALAを投与したところ、5-ALAを投与していないものと比較し有意に腫瘍縮小効果が認められた。また、同マウスから摘出した腫瘍を免疫染色すると、GPX4が抑制され、HMOX1が発現していた。これらのことから、細胞レベル・生体レベルにおいて5-ALAはGPX4、HMOX1を介して食道癌細胞に対してフェロトーシスを誘導し、抗腫瘍効果を発揮することが証明された。
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