Mechanisms of GPX4 dependency via integrated stress response

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K16878
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: SHIRAHAMA Hitomi 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター ゲノム研究部, 研究員 (20838552)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: がん細胞 / GPX4 / フェロトーシス

Outline of Final Research Achievements

Persister cells, which survive under the presence of drugs, are known to be highly dependent on GPX4 and therefore susceptible to ferroptosis induced by GPX4 inhibitor. This study revealed that the GPX4 dependency was induced not through the inhibition of the drug target but through the low density of the cells. In addition, experimental analyses focused on integrated stress response and comprehensive transcriptome analyses identified that perturbation of calcium signaling is involved in the GPX4 dependency.

Free Research Field

腫瘍生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで、複数のがん種においてGPX4依存性を示すPersister細胞が報告されている。本研究はBRAF活性化変異を持つ細胞株に特に注目し、細胞密度やカルシウム変動がGPX4依存性に密接に関連していることを明らかにした。これは、がん細胞の薬剤耐獲得メカニズムに新たな知見をもたらすものである。また、本研究から見出されたGPX4依存性へのカルシウムシグナル伝達の関与は、カルシウムシグナル伝達を介してGPX4依存性を誘導する、フェロトーシスを利用したがん治療への応用が期待できる。