2021 Fiscal Year Annual Research Report
ミクログリア機能異常と神経発達障害の発症機構の解明
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19K16918
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
中嶋 秀行 九州大学, 医学研究院, 助教 (00835390)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | レット症候群 / MeCP2 / ミクログリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MeCP2遺伝子変異は、Rett症候群(RTT)をはじめ、自閉症、統合失調症などを含めた様々な精神疾患・発達障害への関与が示唆されているが、発症機序の詳細は不明である。これまで、ニューロンにおけるMeCP2の機能異常がRTT発症の原因と考えられてきたが、最近グリア細胞の機能異常がRTT発症の一因である可能性が示唆されている。申請者はこれまでに、脳内免疫担当細胞ミクログリアに高発現し、細菌・ウイルス由来DNAを認識するToll様受容体9(TLR9)の遺伝子欠損マウスとMeCP2遺伝子欠損マウスを交配させ得られたTLR9/MeCP2ダブル欠損マウスでは、MeCP2単独欠損マウスと比べミクログリアの活性化が抑制され、寿命が著しく伸びることを発見した。そこで、TLR9のリガンドと想定している物質Xの阻害剤をMeCP2欠損マウスに投与したところ、MeCP2欠損マウスでみられるRTT様の表現型の改善及び寿命の延伸が観察された。次に、物質Xの阻害剤をMeCP2欠損マウスに投与し、詳細な行動解析を行った。まず、オープンフィールドテストを行った結果、MeCP2欠損マウスと比較し、物質Xの阻害剤を投与したMeCP2欠損マウスでは活動量が増加していることが明らかとなった。また、スリーチャンバーテストを行ったところ、MeCP2欠損マウスで観察される社会性の異常が物質Xの阻害剤の投与により改善することを見出した。さらに、物質Xの阻害剤を投与したマウス脳ではニューロンのスパイン形成異常も改善していることがわかった。
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[Journal Article] MeCP2 controls neural stem cell fate specification through miR-199a-mediated inhibition of BMP-Smad signaling2021
Author(s)
1.Nakashima H, Tsujimura K, Irie K, Imamura T, Trujillo C, Ishizu M, Uesaka M, Pan M, Noguchi H, Okada K, Aoyagi K, Anodoh-Noda T, Okano H, Muotri A, Nakashima K
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 23
Pages: 109124
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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