Development of novel mu-delta opioid receptor agonistic analgesics without analgesic tolerance

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K16926
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: Hirayama Shigeto 北里大学, 薬学部, 助教 (40565842)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: μ-δ受容体

Outline of Final Research Achievements

We found a quinoline derivative SYK-663 and a 6,14-epoxymorphinan derivative SYK-642 as novel μ-δ heterodimer agonist candidates. To develop more efficacious and selective μ-δ heterodimer agonists, we designed and synthesized SYK-663 derivatives and SYK-642 derivatives. We evaluated agonistic activities of 17 derivatives and fund two more selective μ-δ heterodimer agonists than the parent compound SYK-663. We are conducting further modification of SYK-663 derivatives.

Free Research Field

創薬化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

緩和医療の現場では、オピオイド鎮痛薬の長期使用による鎮痛耐性が問題になっており、オピオイドの増量、オピオイドスイッチなどにて対応しているものの、満足のいく治療効果を得られていない場合がある。このことから鎮痛耐性を形成しない新たなオピオイド鎮痛薬の開発が望まれている。一方、μ-δ受容体作動薬が鎮痛耐性を形成しない強力な鎮痛薬になり得ること、モルヒネ鎮痛耐性形成時にも鎮痛効果を発揮ことが示されている。しかし、既出のμ-δ受容体作動薬は選択性、活性ともに十分とは言えない。本研究で見出された新規μ-δ受容体作動薬は現状のオピオイド鎮痛薬の問題点の1つを解決する一助になり得ると考えられる。