フレイルにおける骨格筋でのインスリンシグナルの役割の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K16943
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 相原 允一 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60779362)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: インスリンシグナル / 骨格筋 / フレイル

Outline of Annual Research Achievements

骨格筋に選択性の高い発現（心筋では発現しない）を誘導するMLC1f遺伝子の制御下にCre蛋白を発現するMLC1f-Creマウスと、IRS遺伝子領域をloxP配列で挟んだfloxマウスを3系統（IRS-1 floxマウス、IRS-2 floxマウス、IRS-1/2ダブルfloxマウス）を準備し、これらを交配することで、MIRS1KOマウス、MIRS2KOマウス、MIRS1/2DKOマウスを作製し、解析を行った。
MIRS1/2DKOマウスでは体重、身長、骨格筋量などが低下しており、フレイル様の病態を呈していた。病態をより詳細に検討するため、IGF-1投与後の骨格筋におけるインスリンシグナルを検討したところ、その関連分子のリン酸化が低下していた。なお、経口ブドウ糖負荷試験やインスリン負荷試験では明らかな差を認めず、インスリン抵抗性・分泌能には異常を認めなかった。インスリン投与後の骨格筋のインスリンシグナル関連分子のリン酸化にも差を認めなかった。
また、MIRS2KOマウスでは、暗期および運動後の糖酸化が上昇していた。インスリンの同化ホルモンとしての作用を考えると、MIRS2KOマウスでは活動後のグリコーゲン合成が障害されており、グリコーゲン合成低下によるブドウ糖の代償的な糖酸化が起きていると考えられた。
なお、MIRS1KOマウス、MIRS2KOマウスでは、体重、身長、骨格筋量、インスリン抵抗性・分泌能には差を認めなかった。