インスリン抵抗性及び分泌低下に対するマクロファージ増殖の病態生理学的意義の検討

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K16982
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 前田 沙梨恵 熊本大学, 病院, 医員 (30836234)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: マクロファージ増殖 / インスリン抵抗性 / インスリン分泌能 / 糖新生

Outline of Annual Research Achievements

肥満・糖尿病モデルマウスの内臓脂肪・肝臓におけるマクロファージ(Mφ)の増殖がインスリン抵抗性に及ぼす影響の検討を目的として、スカベンジャー受容体のプロモーター/エンハンサー(pAL)制御下にp27kipを発現するMφ特異的増殖抑制マウス(mac-p27Tg)を用いて研究を行い以下の成果を得た。
① WTマウスに高脂肪食(HFD)を負荷することで、内臓脂肪及び肝臓のMφが有意に増殖することを証明した。②対照群(HFD-WT)に比しHFD負荷mac-p27Tgマウス(HFD-Tg)では、全身の糖利用率及び骨格筋の糖取り込み率が改善し、肝からの糖産生率が減少することをグルコースクランプ法を用いて証明した。③インスリン注射にて、HFD-WTの肝臓・内臓脂肪におけるAktリン酸化が誘導されたが、HFD-TgではAktリン酸化が有意に亢進しており、HFD-Tgの肝臓・内臓脂肪におけるインスリン感受性の改善が確認できた。④HFD-Tgマウスでは肝臓のG6PaseやPEPCKのmRNA発現及び酵素活性が低下しており、糖新生の抑制が予測された。⑤HFD-Tgマウスの内臓脂肪及び肝臓ではMφの増殖抑制やM1/M2比の減少が観察され、炎症や酸化ストレスの軽減を認めた。⑥HFD-Tgにおける肝臓の脂肪蓄積及び線維化の抑制、血清中の遊離脂肪酸の濃度減少も確認された。
以上、インスリン標的臓器である内臓脂肪・肝臓における局所Mφ増殖がインスリン抵抗性形成に関与することを明らかにした。
一方インスリン分泌能に対する膵島Mφ増殖の関与についても検討した。まずdb/dbマウスにて膵島Mφが増殖することを免疫染色で証明した。また血糖および血清インスリン値についてdb/dbとdb/db-Tgマウス間で比較したところ有意差は認めなかったが、db/dbマウスで認める膵島増大がdb/db-Tgでは抑制傾向にあった。