Research for a new pathogenesis of lysosomal disease in Parkinson's disease onset mechanism

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K17019
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Oji Yutaka 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60777845)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / リソソーム病 / プロサポシン / α-シヌクレイン / スフィンゴ糖脂質 / ゴルジ装置

Outline of Final Research Achievements

In this study, we found that the prosaposin gene (PSAP), which encodes a saposin involved in glycosphingolipid metabolism, is the causative gene of familial Parkinson's disease (PD) (Oji, et al. Brain 2020). We analyzed skin fibroblasts and iPS cell-derived dopaminergic neurons of PD patients with PSAP mutations. Then we found abnormal intracellular transport of prosaposin, abnormalities of autophagy-lysosomal system, and an aggregateed α-synuclein. Additionally, PD-related PSAP mutation-introduced iPS cell-derived dopaminergic neurons exhibited abnormalities in the Golgi apparatus, which suggested that there is a possibility that Golgi apparatus abnormalities are involved in the pathogenesis of PD.

Free Research Field

神経内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、ゴーシェ病を始めとするリソソーム病の原因遺伝子がパーキンソン病の発症に関与することが注目されており、本研究で明らかになったプロサポシン遺伝子はパーキンソン病の発症メカニズムにおけるリソソーム病の関与を強く示唆するものである。患者由来iPS細胞や皮膚線維芽細胞、パーキンソン病関連プロサポシン遺伝子変異導入iPS細胞、プロサポシン変異マウスの解析によりパーキンソン病の病態につながる可能性のある変化が見出されており、プロサポシン遺伝子の更なる機能解析によりパーキンソン病の病態が明らかになる可能性が高いと考えられる。