2022 Fiscal Year Annual Research Report
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19K17044
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
井口 直彦 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (50838232)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | Danon病 / 脳オルガノイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
指定難病として認定されている神経筋疾患には、依然病因不明の疾患も多く、治療法も見つかっていないものがある。中でも「自己貪食空胞性ミオパチー」の一つであるDanon病は、未だ根治療法のない致死性疾患でオートファジー機構破綻が原因と考えられている。また筋萎縮性側索硬化症(ALS)も難治性、進行性である代表的な神経筋疾患の一つである。いずれの疾患の病態も不明な点が多い。本研究では、疾患モデルとしての利用を検討しうる脳オルガノイドの特性の研究を行った。ヒト多能性幹細胞から脳オルガノイドを作製し、低酸素条件でのストレス下での遺伝子発現応答を明らかにした。大脳皮質モデルとされる脳オルガノイドとは異なる、脳幹オルガノイドの作製法を樹立しその特性を明らかにした。また、オートファジーとの関連も示唆されている生物学的相分離においては、相分離の制御破綻が神経筋疾患の背景として着目されている。ALSの原因遺伝子であるC9orf72の非翻訳領域のリピートから産生されるポリペプチドが、核内輸送受容体であるKapβ2の相分離制御機能を破綻させることを明らかにした。また、Danon病の原因遺伝子であるLAMP-2がオートファジー破綻にどう関与しているかは不明な点も多く、相互作用解析を通してLAMP-2機能の研究を行った。
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