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2019 Fiscal Year Research-status Report

Neural mechanisms of mismatch negativity generation: involvement of dopamine neurons

Research Project

Project/Area Number 19K17084
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

稲葉 洋芳  新潟大学, 脳研究所, 特任助教 (70793933)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords統合失調症 / 脳波 / 事象関連電位 / 聴覚認知 / ラット / MMN / 神経オシレーション / サイトカイン
Outline of Annual Research Achievements

統合失調症のバイオマーカーとして期待されている脳波反応「ミスマッチ陰性電位(mismatch negativity: MMN)」は、感覚入力の予測誤差を反映すると言われている。ドパミン神経も外部刺激に対して活動応答することで予測誤差信号を伝達し、認知機能を調節する。近年、過剰なドパミン放出による予測誤差伝達の破綻が、統合失調症の発症要因の一つになっていると考えられているが、MMNに対するドパミンの役割はわかっていない。本研究では、MMNの神経基盤の一端を明らかにするために、ラットを用いてドパミン神経活動と聴覚MMNの関連性を検討することを目的としている。
これまでの本研究から、サイトカインの一種である上皮成長因子(EGF)を新生仔期に投与した統合失調症モデルラットが音程MMNの低下を示すことが明らかになった。このモデルラットは中脳ドパミン神経の過剰発火を示すことが既に明らかにされており、音程MMN障害とドパミン神経活動異常との関連性が示唆された。ラットにおける音長MMNの実験系が確立されていないことから、様々な周波数の純音刺激を用いて音長MMNを観察するために適当な周波数を検討した。その結果、ラット可聴域中央付近の周波数の刺激音が予測誤差を反映する音長MMNを出現させることが明らかになった。この確立した実験系を用いてEGFモデルラットの音長MMNを評価した結果、統合失調症患者と同様の音長MMNの低下と神経オシレーションの異常が観察された。現在、ドパミンD2受容体アゴニストやアンタゴニストを用いた薬理学的解析をおこなっており、ドパミン受容体の活性変化がMMNの大きさに影響を及ぼすことが見い出されつつある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ラットにおける音長MMNの実験系を確立し、ドパミン神経活動異常を呈する統合失調症モデルラットでMMNの障害を見出すことができたことは大きな進歩だと考えられる。さらに現在、ドパミンD2受容体アゴニストやアンタゴニストを用いて、実際にドパミンがMMNに影響を与えることを見出しつつあるため、おおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

統合失調症モデルラットの音長MMNの研究結果をまとめて国際論文として発表する。ドパミン操作によるMMNの変化を解析するために、ドパミンアゴニストやアンタゴニストを用いた研究をこのまま進める。さらに、中脳ドパミン神経特異的な影響を明らかにするために、薬理遺伝学的解析を用いた実験を行う。実際には、ドライバーラットの中脳ドパミン神経核にAAVベクターを用いてデザイナー受容体を神経種特異的に発現させ、CNO依存的にドパミン発火を誘導または抑制した際のMMNの変化を解析する。MMN課題中のドパミン神経活動のユニット計測も時間の許す限りおこないたい。

  • Research Products

    (11 results)

All 2019 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 3 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Sound frequency dependence of duration mismatch negativity recorded from awake rats2019

    • Author(s)
      Inaba Hiroyoshi、Namba Hisaaki、Sotoyama Hidekazu、Narihara Itaru、Jodo Eiichi、Yabe Hirooki、Eifuku Satoshi、Nawa Hiroyuki
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacology Reports

      Volume: 40 Pages: 96~101

    • DOI

      10.1002/npr2.12090

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neonatal exposure to an inflammatory cytokine, epidermal growth factor, results in the deficits of mismatch negativity in rats2019

    • Author(s)
      Jodo Eiichi、Inaba Hiroyoshi、Narihara Itaru、Sotoyama Hidekazu、Kitayama Eiko、Yabe Hirooki、Namba Hisaaki、Eifuku Satoshi、Nawa Hiroyuki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41598-019-43923-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Abnormal auditory mismatch responses to sound duration deviants in a neurodevelopmental rat model of schizophrenia2019

    • Author(s)
      Inaba Hiroyoshi、Sotoyama Hidekazu、Narihara Itaru、Namba Hisaaki、Jodo Eiichi、Eifuku Satoshi、Yabe Hirooki、Nawa Hiroyuki
    • Journal Title

      IBRO Reports

      Volume: 6 Pages: S286~S286

    • DOI

      10.1016/j.ibror.2019.07.886

    • Open Access
  • [Presentation] 統合失調症モデルラット硬膜上脳波の聴覚誘発性応答におけるβ帯域での変動2019

    • Author(s)
      難波寿明, 稲葉洋芳, 外山英和, 那波宏之
    • Organizer
      次世代脳プロジェクト冬のシンポジウム2019
  • [Presentation] 新潟大学脳研究所でのラットを用いたMMN研究2019

    • Author(s)
      稲葉洋芳
    • Organizer
      第49回日本臨床神経生理学会学術大会・サテライトシンポジウム第3回MMN研究会
    • Invited
  • [Presentation] 持続長逸脱に対する統合失調症モデルラットのミスマッチ陰性電位と脳波周波数スペクトル2019

    • Author(s)
      稲葉洋芳, 難波寿明, 外山英和, 成原格, 浄土英一, 矢部博興, 永福智志, 那波宏之
    • Organizer
      第49回日本臨床神経生理学会学術大会
    • Invited
  • [Presentation] A schizophrenia rat model induced by an inflammatory cytokine exhibits abnormal beta synchronization to auditory steady-state stimuli2019

    • Author(s)
      Hiroyoshi Inaba, Kohei Koide, Yuta Hattori, Hisaaki Namba, Hidekazu Sotoyama, Hiroyuki Nawa
    • Organizer
      Neural Oscillation Conference 2019: Towards Integrative Understanding of Human Nature
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Abnormal auditory mismatch responses to sound duration deviants in a neurodevelopmental rat model of schizophrenia2019

    • Author(s)
      Hiroyoshi Inaba, Hidekazu Sotoyama, Itaru Narihara, Hisaaki Namba, Eiichi Jodo, Satoshi Eifuku, Hirooki Yabe, Hiroyuki Nawa
    • Organizer
      IBRO2019
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 統合失調症とそのモデル動物における聴覚皮質過活動の分子プロファイル2019

    • Author(s)
      岩倉百合子, 原範和, 川原玲香, 外山英和, 稲葉洋芳, 小林雄太朗, 北山栄子, 柿田明美, 高橋均, 國井泰人, 日野瑞城, 矢部博興, 池内健, 喜田聡, 那波宏之
    • Organizer
      NEURO2019
  • [Presentation] 覚醒ラットにおける音長変化を使った聴覚ミスマッチ反応;周波数依存性とガンマオシレーション効果2019

    • Author(s)
      稲葉洋芳, 外山英和, 成原格, 難波寿明, 浄土英一, 永福智志, 矢部博興, 那波宏之
    • Organizer
      NEURO2019
  • [Remarks] 新潟大学脳研究所 分子神経生物学分野 ホームページ

    • URL

      https://www.bri.niigata-u.ac.jp/~molecular/

URL: 

Published: 2021-01-27  

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