Novel preclinical study of psychiatric disorders using plasmalogen

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K17125
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 小川 眞太朗 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 行動医学研究部, 室長 (00756984)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: プラズマローゲン / エタノールアミン / 精神疾患 / バイオマーカー / FDG-PET / 脳脊髄液 / ラット / 前臨床研究

Outline of Annual Research Achievements

本課題は、プラズマローゲンの摂取による精神疾患の新たな治療法の可能性を検討するため、精神疾患モデルラットを用い、対照ラット群と精神疾患モデルラット群、0.1%重量プラズマローゲン添加飼料投与を行なった精神疾患モデルラット群とで行動試験や各種解析を実施する前臨床研究である。
当初計画においてラットでの「社会的隔離ストレス・モデル」を用いて各行動試験を行なった結果、ストレス負荷による有意な行動変容は観察されなかった。このことから、我々は多様な精神疾患様行動を引き起こすことが知られ、多くの先行研究でも用いられているリポポリサッカリド (lipopolysaccharide, LPS) 投与モデル動物における検討をも併用し、① 通常飼料を投与し７日間生理食塩水を腹腔内投与した群・② 通常飼料＋７日間LPSを投与した群・③ 0.1%プラズマローゲン添加飼料＋7日間LPS投与群、の３群を設定しての計画も追加した。
これらのLPS投与ラットにおいて行動解析を実施したところ、群間の結果に差異の傾向が認められた。さらにプラズマローゲン摂取による抗うつ様作用を検討し前臨床でのエビデンスを構築するため、[18F]Fluorodeoxyglucose (FDG) をトレーサーとした陽電子断層撮像 (positron emission tomography,PET) を上記①～③の３群について実施した。[18F]FDG の脳部位ごとの取込みについての検討を行なったところ、行動解析結果と同じく群間での結果に差異のある傾向が認められたものの、統計的に有意な差を得るまでには至らなかった。
2022年度まではコロナ禍のために研究活動が大きな制約を受けたが、数度にわたる期間延長の運びとさせて頂きながら、細部のプロトコールを見直した上での再実験を進めている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

ラットでの社会的隔離ストレス負荷モデルにおける検討では、その時期毎に購入する動物の行動解析結果のばらつきが非常に大きく、一貫した知見を得ることが難しかった。その事実を踏まえ、異なる精神疾患モデルも併用しての検討に切り替えたものの、新しいモデルとして採用したLPS投与モデルの検討と準備のために想定していたよりも多くの時間を費やす結果となった。LPSモデルを用いたこれまでの検討においては、群間の結果に差異の傾向が示されていることから、さらに研究プロトコールの細部の条件の見直しなどを進めた上で再実験を行ない、データをまとめることを計画した。
2022年度まではコロナ禍のため研究活動が大きな制約を受け、十分な検討を行なうことができず、数度にわたる研究実施期間の延長を余儀なくされる経過となった。現在、必要なN数を確保しながら結果をまとめるため、細部のプロトコールを見直した上での再実験を進めている。

Strategy for Future Research Activity

今後の研究実施の手順としては、LPSを用いた実験系の細部のプロトコールを見直した再実験において、対照群・精神疾患モデル群・プラズマローゲン添加飼料投与＋精神疾患モデル群の３群間で、行動試験およびFDG-PET解析において統計的に有意な差異を見いだせるか否かを検討する。さらに、赤血球膜・血漿・脳組織中のプラズマローゲン濃度の比較を行なうほか、それらのプラズマローゲン濃度と脳脊髄液中のエタノールアミン濃度の相関を解析する。また、修正プロトコールにおいては行動試験に用いるラットとFDG-PET撮像に用いる動物との群を分けずに共通して用いることで、FDG-PET撮像による脳部位への糖取込みのデータと行動試験の結果や、脳組織および末梢のプラズマローゲン濃度との関連も検討する。
上記に加え、精神疾患の機序に関連することが示唆されている炎症性サイトカイン類のCSF中濃度の解析を行ない、それらの群間での変化や体内のプラズマローゲン動態との関連を明らかにする。以上により、プラズマローゲンに着目しての精神疾患様行動に関連する機序の検討や、バイオマーカーとしての有用性の検討、そしてプラズマローゲン摂取による精神疾患の新しい治療法の可能性の検討を行なう。

Causes of Carryover

現在までの進捗状況の項でも述べたとおり、2022年度までの期間においてはコロナ禍のため研究活動が大きな制約を受け十分な検討を行なうことができず、当初使用予定であった研究用品・試薬・動物の購入費用については限られたものとなり、未使用額が生じることとなった。これまでの研究期間延長に加えて再延長を承認いただいたことから、こちらの表に示されている次年度使用額については、今後の研究実施に使用するために必要な品物の購入のため用いさせて頂く予定である。