2019 Fiscal Year Research-status Report
Development of p53 regulators increasing radioresistance of the intestinal tissue
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19K17143
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
西山 祐一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (80730598)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 放射線腸管障害 / 放射線防護剤 / p53 / 5-キノキサリノール / 5-クロロ-8-キノリノール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在，放射線腸管障害に有効な治療法はなく，その致死性は極めて高いとされる。骨盤部領域に対する放射線治療では，放射線腸管障害は重大な用量制限毒性とされており，より高いがん制御率を達成するために必要な処方線量の増大を大きく妨げている。他方，がん抑制因子として知られるp53は，放射線腸管障害に対する抵抗性因子として機能することが明らかにされてきた。近年見出された5-クロロ-8-キノリノール（5CHQ）は，p53を阻害することなくその標的遺伝子発現を放射線抵抗性に調節し，マウス放射線腸管障害を効果的に防ぐなど，放射線腸管障害に有効な防護剤開発における有望なシード化合物として注目されている。
今年度は，5CHQよりも効果的に放射線腸管障害を防ぐ防護剤候補化合物として見出された，5CHQ誘導体である5-キノキサリノール（5QX）について，放射線防護活性評価，並びに作用機序解析を行った。培養細胞を用いた防護活性評価では，5QXは5CHQと同等の防護効果を示し，その効果はp53依存的であることがわかった。5QX単独で処理した培養細胞について，p53標的遺伝子のmRNA絶対定量をqRT-PCRにて行ったところ，放射線腸管障害の抑制に有効とされるp21をコードするCDKN1Aの発現が増加することなども明らかとなった。また，5QXの安全性評価としてマウスへの最大耐用量試験を実施したところ，80 mg/kg投与量までの安全性が確認された。さらに，腸組織において放射線抵抗性因子として機能するp53を薬理的に阻害した場合，マウス後半身への急性亜全身照射に対する感受性がどのように変化するかについても検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
培養細胞へX線照射を行う装置が故障し，修理に数ヵ月を要したため，5QXの放射線防護活性評価，並びに作用機序解析について当初の予定通りに実施できなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き培養細胞を用いて，5QXの放射線防護作用機序の詳細を調べる。また，5QX投与マウス（p53野生型，およびp53ノックアウト）へ腸死相当量の亜全身照射を行い，個体レベルでの防護効果を5CHQと比較しつつ調べる。さらに，家族性大腸がんを好発するApcMin/+マウスへ5QXの長期反復投与を行い，発がん促進効果の有無を調べることで5QXの毒性についてより詳細な評価を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
実験補助員の採用が当初の予定より遅れたため，人件費として確保していた予算に残額が生じた。残額については，次年度実施予定の細胞実験および動物実験に必要な消耗品の購入に使用する。
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Research Products
(6 results)
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[Presentation] The radioprotector 5CHQ upregulates gene expression of radioprotective humoral factors in acute radiation-injured murine intestinal epithelium.2019
Author(s)
Sakai Takuma, Akinori Morita, Kanai Akinori, Wang Bing, Enomoto Atsushi, Ujita Shohei, Aoki Shin, Sato HIdetoshi, Kawabata Junya, Sakaue Masahito, Yuichi Nishiyama and Inaba Toshiya
Organizer
The 62th Annual Meeting of the Japan Radiation Research Society
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[Presentation] p53制御による重粒子放射線防護効果2019
Author(s)
森田 明典, 王 冰, 田中 薫, 勝部 孝則, 村上 正弘, 西山 祐一, 越智 進太郎, 寺岡 達朗, 佐藤 秀哉, 川端 凌矢, 下川 卓志, 根井 充, 青木 伸
Organizer
第57回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
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[Presentation] p53阻害剤バナデートは亜全身照射後のマウス腸管障害を促進する2019
Author(s)
坂井 卓磨, 西山 祐一, 森田 明典, 王 冰, ラマダニー ドゥウィー, 佐藤 秀哉, 川端 凌矢, 田中 薫, 笹谷 めぐみ, 越智 進太郎, 根井 充, 青木 伸
Organizer
第57回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
