Elucidation of the aggravation mechanism and new treatment in Pierson syndrome

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17297
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 榊原 菜々 神戸大学, 医学部附属病院, 医員 (90814319)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: LAMB2 / Pierson症候群 / スプライシング異常

Outline of Annual Research Achievements

研究終了時までに次世代シーケンサーを用いた網羅的解析により、LAMB2異常症を8例診断した。またLAMB2異常症6例について遺伝子表現型関連を報告した(Molecular mechanisms determining severity in patients with Pierson syndrome J Hum Genet,65(4):355-362.2020)。
一般にLAMB2遺伝子の2本のアレルのうち、少なくとも一方のアレルに、ミスセンス変異などの機能喪失の程度が軽い変異を持つ場合は軽症であるとされ、両側に機能を著しく低下させる変異（truncating 変異）を持つ場合は重症であるとされている。しかしこの法則に当てはまらない症例もあることが知られていた。
我々が報告した6例のうち、ミスセンス変異と思われたが、スプライシング異常に伴う truncating 変異であったため重症であった例、またスプライシング異常による重症例と考えられたが、正常と異常のスプライシングを産生するため軽症であった例など、重症度にスプライシングが関与したと考えられた症例が2例あった。これらの症例は、スプライシング解析により重症化機序を説明しえた。またLAMB2蛋白の機能に重要なLNドメイン内のミスセンス変異では、スプライシング異常を来さないにも関わらず、重症な表現型を示すことが報告されており、我々の症例も同様であった。
一方既報の LAMB2 遺伝子変異において、スプライシングが重症度に関与していると予想された症例について、minigene construct を用いたスプライシングパターン解析を行ったが、明らかなスプライシング異常は検出されなかった。LNドメイン外のミスセンス変異であっても、重症な表現型を示す症例があり、スプライシング異常以外の重症化機序が存在していると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Molecular mechanisms determining severity in patients with Pierson syndrome (2020)
  • Author(s): S Minamikawa, S Miwa, T Inagaki, K Nishiyama, H Kaito, T Ninchoji, T Yamamura, C Nagano, N Sakakibara, S Ishimori, S Hara, N Yoshikawa, D Hirano, R Harada, R Hamada, N Matsunoshita, M Nagata, Y Shima, K Nakanishi, H Nagase, H Takeda, N Morisada, K Iijima, K Nozu
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 65 Pages: 355-362
  • DOI: 10.1038/S10038-019-0715-0
  • Peer Reviewed